Esclerose Múltipla Dr. Luiz Ataide Júnior Prof. Regente - Disciplina de Neurologia Universidade de Pernambuco (UPE) Doenças Desmielinizantes do SNC

Esclerose Múltipla Síndrome Devic Doença de Balo Doença de Marchiava - Bignami Mielinólise Pontina Central ADEM Esclerose Múltipla Síndrome Devic Doença de Balo Doença de Marchiava - Bignami Mielinólise Pontina Central ADEM

Esclerose Múltipla (E.M.) Doença crônica Adultos jovens Área múltiplas no SNC ( tempo / espaço ) - inflamação da subst. Branca - desmielinização - cicatrização glial (“esclerose”) Evolução em surtos: remissões / recidivas / exacerbações Associada a mecanimos autoimunes Desencadeada por fatores ambientais Indivíduos geneticamente susceptiveis Doença crônica Adultos jovens Área múltiplas no SNC ( tempo / espaço ) - inflamação da subst. Branca - desmielinização - cicatrização glial (“esclerose”) Evolução em surtos: remissões / recidivas / exacerbações Associada a mecanimos autoimunes Desencadeada por fatores ambientais Indivíduos geneticamente susceptiveis Conceito

E.M. Incidência - Epidemiologia Idade de instalação: unimodal - pico = 20 a 30 anos Gênero: Fem. > Masc. (1,4 : 1,0) a (3,1 : 1,0) exceto idosos Distribuição geográfica:  latitude Norte / Sul até 65 O Prevalência: - Alta: 30 / hab (Norte Europa / EUA / Sul Canadá / Sul Nova Zelândia / Austrália) - Média: / Baixa: China / Japão / Am. Latina - Praticamente inexistente: Alasca / África Equatorial Idade de instalação: unimodal - pico = 20 a 30 anos Gênero: Fem. > Masc. (1,4 : 1,0) a (3,1 : 1,0) exceto idosos Distribuição geográfica:  latitude Norte / Sul até 65 O Prevalência: - Alta: 30 / hab (Norte Europa / EUA / Sul Canadá / Sul Nova Zelândia / Austrália) - Média: / Baixa: China / Japão / Am. Latina - Praticamente inexistente: Alasca / África Equatorial

E. M. Epidemiologia Grupo Racial : Inglaterra (85/ ) x Japão (1- 4/ ) brancos > negros / asiáticos Estudos de Migração Populacional: > 15 anos risco = da região de origem < 15 anos risco = da região p/ onde migrou Agente Infeccioso de Longa Latência Adquirido na Puberdade ? “Epidemias”  fator ambiental ? - Ilhas Faroe (2 a guerra mundial) - Islândia - Ilhas Shetland - Sardenha Grupo Racial : Inglaterra (85/ ) x Japão (1- 4/ ) brancos > negros / asiáticos Estudos de Migração Populacional: > 15 anos risco = da região de origem < 15 anos risco = da região p/ onde migrou Agente Infeccioso de Longa Latência Adquirido na Puberdade ? “Epidemias”  fator ambiental ? - Ilhas Faroe (2 a guerra mundial) - Islândia - Ilhas Shetland - Sardenha

E.M. Etiologia - Patogenia Desconhecida Susceptibilidade genética Mecanismos autoimunes Infecção (?) Desconhecida Susceptibilidade genética Mecanismos autoimunes Infecção (?)

E.M. Susceptibilidade Genética Risco individual de desenvolver E.M. ao longo da vida em áreas de alta prevalência - 0,00125% - irmãos de pctes com E.M. = 2,6% - pais = 1,8% - filhos = 1,5% - parentes de 1 O / 2 O / 3 O graus = risco tb  15% dos pacientes têm um parente com E.M. Estudos em gêmeos: concordância - 25% monozigóticos - 2,4% dizigóticos de mesmo sexo genes múltiplos não interligados ? Risco individual de desenvolver E.M. ao longo da vida em áreas de alta prevalência - 0,00125% - irmãos de pctes com E.M. = 2,6% - pais = 1,8% - filhos = 1,5% - parentes de 1 O / 2 O / 3 O graus = risco tb  15% dos pacientes têm um parente com E.M. Estudos em gêmeos: concordância - 25% monozigóticos - 2,4% dizigóticos de mesmo sexo genes múltiplos não interligados ?

E.M. Susceptibilidade Genética Complexo histocompatibilidade maior (CHM): cromossoma 6 antígenos de histocompatibilidade (sistema HLA) envolvidos na apresentação antigênica (células T) Maior associação: com classe II alelos Particularmente regiões Haplótipos DR 15, DQ 6, D W 2 (em brancos) DR DQ Receptor nas células T Imunoglobulina cadeia pesada Receptor nas células T Imunoglobulina cadeia pesada

E. M. Imunologia Evidência de alts. sangue na E.M. crônica progress.  L.E.S.  atividade de cels. T supressoras CD 8 +  reação linfocitária mista autóloga   supres. celular autoreativa  CD 4 + CD45 RA+ células T indutoras - supressoras no sangue L.C.R.: pleocitose  cels. T “Helper”- indutoras (CD 4 + CD W 29 +)  cels. T supressora (CD 4 + CD45 RA) Reatividade de cels. T contra vários constituintes da proteína básica da mielina e proteolipídeos  resposta oligoclonal (especificidades antigênicas múltiplas) Evidência de alts. sangue na E.M. crônica progress.  L.E.S.  atividade de cels. T supressoras CD 8 +  reação linfocitária mista autóloga   supres. celular autoreativa  CD 4 + CD45 RA+ células T indutoras - supressoras no sangue L.C.R.: pleocitose  cels. T “Helper”- indutoras (CD 4 + CD W 29 +)  cels. T supressora (CD 4 + CD45 RA) Reatividade de cels. T contra vários constituintes da proteína básica da mielina e proteolipídeos  resposta oligoclonal (especificidades antigênicas múltiplas)

Ativação de cels. secret. de anticorpos: resp. “oligoclonal” IgG no LCR:  (aumento da síntese)  lues ou encefalites virais, mas sem antígeno específico) Produção de citocinas: (“Fator de necrose tissular”) Modelo animal: encefalomielite alérgica experimental E.M. e vírus: virus Theiler, sarampo, rubéola, parainfluenza,  E.M. Esptein Barr, HTLV 1, VZV, HSV, vaccinia, etc... Ativação de cels. secret. de anticorpos: resp. “oligoclonal” IgG no LCR:  (aumento da síntese)  lues ou encefalites virais, mas sem antígeno específico) Produção de citocinas: (“Fator de necrose tissular”) Modelo animal: encefalomielite alérgica experimental E.M. e vírus: virus Theiler, sarampo, rubéola, parainfluenza,  E.M. Esptein Barr, HTLV 1, VZV, HSV, vaccinia, etc... E. M. Imunologia

E.M. Outros Fatores Precipitantes (?) Trauma físico Gravidez (pós-parto) Vacinação Cirurgia / anestesia / punção LCR Trauma físico Gravidez (pós-parto) Vacinação Cirurgia / anestesia / punção LCR

E.M. Patologia Atrofia leve com alargamento de sulcos e ventrículos Numerosas áreas acinzentadas, irreg. peq. (“antigas”) Áreas róseas nos hemisf. cerebrais (“agudas”) subst. branca periv. (ângulo sup / lat dos vent. laterais ), tronco e cerebelo Lesões medulares: atrofia, placas, mielite transversa, tumefa- ção - funículos posteriores e laterais Atrofia dos nervos ópticos Coloração para mielina (Weigert) Remielinização parcial e aberrante (“Shadow plaques”) Nervos periféricos usualmente normais  P.I.C.D. Atrofia leve com alargamento de sulcos e ventrículos Numerosas áreas acinzentadas, irreg. peq. (“antigas”) Áreas róseas nos hemisf. cerebrais (“agudas”) subst. branca periv. (ângulo sup / lat dos vent. laterais ), tronco e cerebelo Lesões medulares: atrofia, placas, mielite transversa, tumefa- ção - funículos posteriores e laterais Atrofia dos nervos ópticos Coloração para mielina (Weigert) Remielinização parcial e aberrante (“Shadow plaques”) Nervos periféricos usualmente normais  P.I.C.D.

E.M. Sintomas e Sinais Duração de “segundos” a “permanente” Decorrem de lesões disseminadas no tempo e espaço Sensações não usuais de difícil descrição e verificação objetiva Qualquer, decorrente do neuroeixo Curso clínico geralmente por uma a várias décadas Raramente fatal meses após a instalação Duração de “segundos” a “permanente” Decorrem de lesões disseminadas no tempo e espaço Sensações não usuais de difícil descrição e verificação objetiva Qualquer, decorrente do neuroeixo Curso clínico geralmente por uma a várias décadas Raramente fatal meses após a instalação

E.M. Sintomas e Sinais Sinais de neurite óptica, neurite retrobulbar, escotoma ceco central, oftalmoplegia internuclear, anormalidades pupilares, “neuralgia” do trigêmio, paresia facial (inferior) espasmo hemifacial, vertigem, sinais cerebelares, paralisia pseudobulbar, paresia de membros, paraparesia espástica progressiva, esfincterianos, disfunções sexuais, parestesias, sintoma de Lhermitte, dor, sintomas mentais, psicose, demência, depressão, fadiga.

E.M. Exames Laboratoriais T2: anormalidades em 90% dos pctes “Tipicamente”: pelo menos 4 áreas de substância branca com aumento de sinal > 3 mm de diâmetro Falsos + : pctes com 1 ou 2 áreas apenas ( > 50 a) Áreas muito grandes: E.M. improvável Gadolínio: pouco acréscimo T2: anormalidades em 90% dos pctes “Tipicamente”: pelo menos 4 áreas de substância branca com aumento de sinal > 3 mm de diâmetro Falsos + : pctes com 1 ou 2 áreas apenas ( > 50 a) Áreas muito grandes: E.M. improvável Gadolínio: pouco acréscimo Ressonância Magnética

E.M. Exames Laboratoriais Proteina: normal ou  em 50% dos pctes Linfócitos: normais em 66%  pleócitos / mm 3 linfócitos T / B = 80 / 20 CD 4 + / CD 8 + = 2 / 1 IgG :  em 70% dos pctes  15% Síntese de IgG:  em 90% dos pctes (intratecal) Bandas oligoclonais de IgG Cadeias leves  relação Kappa / lamba e cadeias Kappa leves livres Proteina: normal ou  em 50% dos pctes Linfócitos: normais em 66%  pleócitos / mm 3 linfócitos T / B = 80 / 20 CD 4 + / CD 8 + = 2 / 1 IgG :  em 70% dos pctes  15% Síntese de IgG:  em 90% dos pctes (intratecal) Bandas oligoclonais de IgG Cadeias leves  relação Kappa / lamba e cadeias Kappa leves livres LCR

E.M. Exames Laboratoriais PEV : respostas anormais em 85% E.M. definida 58% E.M. provável diferença latência P 100 interocular PEA: lesões pontinas 67% de resp. anormais E.M. definida 41% E.M. provável PESS: anormais em 77% de E.M. definida, 67% E.M. provável PEV : respostas anormais em 85% E.M. definida 58% E.M. provável diferença latência P 100 interocular PEA: lesões pontinas 67% de resp. anormais E.M. definida 41% E.M. provável PESS: anormais em 77% de E.M. definida, 67% E.M. provável

Critérios para Diagnóstico de E.M. (Poser et al, 1984) N O de ataques Evidência de mais de uma lesão LCR / IgG Clínica Laboratório A. Clinicamente definido A1 A2 B. Laboratorialmente definido B1 B2 B e e ou e

Critérios para Diagnóstico de E.M. (Poser et al, 1984) N O de ataques Evidência de mais de uma lesão LCR / IgG Clínica Laboratório C. Clinicamente provável C1 C2 C3 D. Laboratorialmente provável D e e

E.M. Terapêutica Metilprednisolona : - I.V. 1g por dias - V.O. doses decrescentes - carbonato de cálcio (osteoporose) ACTH Plasmaferese Ciclofosfamida - pulsos mensais 1g + sf 1000 ml em 4 h Azatioprina: V.O mg/Kg peso Beta interferon (1a / 1b): S.C. ou I.M. Glatiramer acetato Metilprednisolona : - I.V. 1g por dias - V.O. doses decrescentes - carbonato de cálcio (osteoporose) ACTH Plasmaferese Ciclofosfamida - pulsos mensais 1g + sf 1000 ml em 4 h Azatioprina: V.O mg/Kg peso Beta interferon (1a / 1b): S.C. ou I.M. Glatiramer acetato Imunossupressor / Imunomodulador

Espasticidade / rigidez: - Baclofen / diazepan / dantrolene / toxina botulínica Dist. Esfincterianos: - Betanecol, piridostigmine, colinérgicos (bexiga atônica) - Fenoxibenzamina (retenção urinária) - Oxibutinina, imipramina (urg. urinária e incontinência) Dor radicular / parestesias: CBZ, amitriptilina Tremor: clonazepan - propranolol Fadiga: amantadine - pemoline Fisioterapia / T.O. Espasticidade / rigidez: - Baclofen / diazepan / dantrolene / toxina botulínica Dist. Esfincterianos: - Betanecol, piridostigmine, colinérgicos (bexiga atônica) - Fenoxibenzamina (retenção urinária) - Oxibutinina, imipramina (urg. urinária e incontinência) Dor radicular / parestesias: CBZ, amitriptilina Tremor: clonazepan - propranolol Fadiga: amantadine - pemoline Fisioterapia / T.O. Sintomática E.M. Terapêutica