Fisiologia de Sistemas Cognição, memória e aprendizagem Tiago V. Maia

Fixar este número... Qual era o número? 347219 347219

Fazer estas contas mentalmente... 13 x 7 = 91 11 x 17 = 187 137 x 14 = 1918

Qual era o número que eu pedi para fixar? 347219 Memória de trabalho (working memory) Manutenção activa por pouco tempo Por exemplo, empregados(as) de restaurante Memória de Trabalho – Manutenção ativa por pouco tempo Ex: empregado de restaurantes Manter a informação durante + tempo <-> criar circuito neuronal no Cortex Pre-Frontal

Memória de Trabalho (Working Memory) e o Córtex Pré-Frontal Neurónio Dendrite – Input Axónio – Output Criação de memória – Circuito de axónios recorrente Manutenção da memória Criação de circuito (aumentar sinal) Inibição de outros neurónios de outras direções Um dado neurónio dispara, durante o período de delay, quando a pista aparece Num dado sítio e os outros noutros sítios, etc. Tira-se o estímulo visual, ele deixa de responder? Não, ele responde mesmo quando o Estímulo já lá não está.

Modulação da Função e Actividade do Córtex Pré-Frontal pela Dopamina Signal to Noise Ratio Modulação de função de actividade do Cortex Pré-Frontal pela Dopamina Auxiliar: Hormona (Neurotransmissores) Inibidor GABA Excitador Glutamato Os neurónios que respondem ligam-se a si próprios (excitatórios – mantêm-se excitados  Glutamato) e inibem (GABA eliminado o outro) os que responderiam se a pista estivesse noutro sítio. Aumentam o sinal e diminuem o ruído

Sistema Dopaminérgico

Doenças que Envolvem Distúrbios Dopaminérgicos Problemas com “funções executivas”, incluindo memória de trabalho Défice de atenção e hiperactividade Doença de Parkinson Esquizofrenia Sistema Dopaminérgico Associado a doenças mentais (Doença de Parkinson, Esquizofrenia,…) Afectam a memória de trabalho (regulação de Dopamina) Macaco tinha de perceber qual a tarefa. Memória de trabalho  manutenção ativa  circuitos recorrentes Cortex pré-frontal  pensamento; ativa-se a jogar xadrez (pex) Há também processos de modelação  alterma características do sistema em geral  Dopamina Parkinson  neurónios dopaminérgicos morrem Disturbios dopaminérgicos  dificuldade de memória de trabalho Neurónio (Glutamatérgico)  Sinapse (Receptor de glutamato (sem recetores não acontece nada) Toxicodependência Síndrome de Gilles de la Tourette

Efeitos de Variações da Quantidade do Receptor D1 no Comportamento TE = total errors Efeitos de Variações da Quantidade do Receptor D1 no Comportamento Necessidade de receptor para propagar o sinal Há um número óptimo para o funcionamento do cérebro (função com um mínimo de erros) Receptor D1 no Cortex Relação não linear Por variações genéticas podemos ver +/- recetores para um dado neurotransmissor -Pessoa Eixo xx – recetores D1 tem no córtex pré-frontal Eixo yy – erros que faz Ter muitos receptores ou poucos é igualmente mau, máximo para valor médio. Takahashi et al., 2008, Journal of Neuroscience

Efeito da Estimulação do Receptor da Dopamina D1 no Comportamento Agonista é “genérico” específico” para receptor de Neurotransmissor Efeito da Ritalina – Hiperatividade (Aumento de dopamina) Agonista  coisa que activa um dado receptor / tem mesmo efeito que a molécula que ativa esse receptor Razão para usar agonista do D1 em vez de dopamina  porque há outros receptores para dopamina (não saberíamos se estávamos a ativar D1, D2 ou outro) Aumentar muito  para o desempenho Ritalina (agonista do receptor D1)  melhora a atenção em pessoas hiperativas Para quem tem menos dopamina Agonista do Receptor D1 Cai & Arnsten, 1997, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics

Efeito da Estimulação do Receptor D1 na Actividade do Córtex Préfrontal Limitação (distinguir sinal do ruído) Demonstrar mecanismo a nível neuronal Distinção de neurónios ativos (certos) de inativos (errados) crucial Mecanismo similar em vários fenómenos fisiológicos Efeito da estimulação do D1 NA ACTIVIDADE DO Cortex maior dose Colunas (barras) quanto é que dispara um neurónio certo vs errado Na 3ª “linha “, quando a dose é mais adequada (desejamos que seja o mais diferente possível) Mediação a mais  vai-se embora a medicação U invertido Vijayraghavan et al., 2007, Nature Neuroscience

Estimulação Moderada do Receptor D1 Mantém o Sinal, Reduzindo o Ruído Solução para obter bom rácio de sinal vs ruído Cocaína  aumenta dopamina Estimulação exagerada  menor ruído e menor sinal (gráfico de U invertido) Azul: Controlo Encarnado: Estimulação moderada do receptor D1 Vijayraghavan et al., 2007, Nature Neuroscience

Estimulação Exagerada do Receptor D1 Diminui tanto o Ruído como o Sinal KO Vijayraghavan et al., 2007, Nature Neuroscience

Sumário dos Efeitos da Dopamina na Memória de Trabalho Stress está relacionado com adrenalina Performance vs Stress (gráfico com curva em U invertido)  há máximo que melhora a Performance Realizados vários testes clínicos que jogam vários receptores Arnsten, 2011, Biological Psychiatry

Memória declarativa Depende do hipocampo Onde é que estavam ontem às 15h? Memória declarativa e.g., estudar para exames “de decorar” Depende do hipocampo Memória declarativa Depende do Hipocampo Muito interna no cérebro Memória de longo prazo  onde estava ontem às 15 horas  Memória episódica Ex: estudar para exames de “decorar”

O Hipocampo

O Paciente H.M. Remoção bilateral do hipocampo para tratamento de epilepsia (1953) Depois da cirurgia, incapaz de formar novas memórias declarativas (“anterograde amnesia”) Também não se recordava de eventos nos 1-2 anos antes da cirurgia (“retrograde amnesia”) Mas recordava-se de eventos mais antigos de forma normal (de forma gradual – i.e., quanto mais antigos mais normal a memória) Paciente H.M. remoção bilateral provocou incapacidade de formar novas memórias Não se lembrava de eventos anteriores 1 @ 2 anos Conclusão: Hipocampo armazena memórias declarativas recentes que são transferidas para outro sítio (córtex) Memória de trabalho preservada Capacidade para realizar tarefas motoras – mantinha curva de aprendizagem similar a pessoa saudável Conclusão: Há vários sistemas de aprendizagem / memória no cérebro Depende do hipocampo, não do córtex Pre-frontal Remoção do Hipocampo  a partir de cirurgia torna individuo incapaz de formar novas memórias declarativas H.M. : anterograde amnesia 1-2 anos anos, também não se lembrava  retrograde amnesia Memórias mais antigas mantinha Conclusão: Hipocampo armazena memórias declarativas que são depois transferidas para o córtex Mantinha a memória de trabalho e mantinha curva de aprendizagem para novas capacidades físicas Conclusão: O hipocampo armazena memórias declarativas relativamente recentes, que são depois transferidas para outro sítio (o córtex)

O Paciente H.M. (cont.) Memória de trabalho preservada Apesar de não conseguir formar novas memórias declarativas, conseguia aprender novos “skills” motores (apesar de não se lembrar de alguma vez ter praticado!) Conclusão: Há mais do que um sistema de aprendizagem/memória no cérebro

Múltiplos Sistemas de Memória e Aprendizagem Memória a Longo Termo Declarativa – Episódica | Semântica (Lobo Medial Temporal, Diencéfalo) Não Declarativa Procedimental (Gânglios Basais) Primming (Neocortex) Condicionamento Simples (Amidala, Cerebelo) Habituação , Sensização (Vias Reflexo) Memória semântica  conhecimento do mundo O que significa ter cil.=125cm3, etc Coisas que sabemos Primming – não muito importante Skills (tarefas)  gânglios da base (habituarmo-nos a conduzir) Nomenclatura  3º falar em português + memória de trabalho (cortex préfrontal) Classificação de Squire and Zola, 1996, PNAS; figura de Henke, 2010, Nature Reviews Neuroscience

Dupla Dissociação Entre Memória Declarativa e Emocional Estímulos neutros Estímulo aversivo Nada Dupla Dissociação Entre Memória Declarativa e Emocional Pessoas ficam tensas – Lesão Hipocampo, mas não se lembram do Estímulo Pessoas não ficam tensas – Lesão Amigdala, mas lembram-se do estímulo aversivo Quadrados de diferente cores; cada 1 era acompanhado de algo desagradável Eles não se lembravam do estímulo que os acompanhava (lesão no hipocampo), mas reagiam mal a este, sempre assim. Memória emocional – Amigdala – ansiedade a este estímulo induzida por esta. Suma de memórias: Trabalho – Circuitos recorrentes no Cortex Pre-Frontal Declarativa – H.M.  Hipocampo Emocional – Amigdala (reactividade emocional) <-> (estímulos aversivos no exemplo) Depois do treino: Pacientes com lesões do hipocampo mostram reactividade autonómica quando se apresenta a côr azul mas não sabem que o estímulo aversivo segue a côr azul Pacientes com lesões da amígdala sabem que o estímulo aversivo segue a côr azul mas não apresentam reactividade autonómica à côr azul Bechara et al., 1995, Science

A Amígdala: Memória Emocional

Hábitos FML As primeiras vezes é preciso “pensar” e prestar atenção: interacção entre o cortex préfrontal e o hipocampo Depois, o caminho torna-se automático Hábitos – Gânglios da Base Trabalho – Cortex Pre-Frontal : Circuito de Dopamina Declarativa – Hipocampo Emocional – Amigdala Motor - Gânglios Os hábitos (conhecimento procedimental, implícito e automático) dependem dos gânglios da base

Gânglios da Base Estriado: Caudado + Putamen

Estriado = Caudate + Putamen

Os Gânglios da Base e a Selecção de Acções Hábitos – Caracterização Estímulo – Resposta Stimulous – Response Ação – Previsão Action – Outcome Cortex Pre-Frontal

Selecção de Acções nos Gânglios da Base: Caminho Directo (“Go”) Vermelho actividade excitatória | Azul actividade inibitória Via Directa PMC  Putamen  Gpi  Tálamo  PMC Excita Putamen  Inibe Globus Pallidus Internum  Excita Tálamo  Excita PMC  Provoca Movimento Muscular Gating/ Disinibição Figura adaptada de Yin et al., 2006, Nature Reviews Neuroscience

Selecção de Acções nos Gânglios da Base: Caminho Indirecto (“NoGo”) Vermelho actividade excitatória | Azul actividade inibitória Via InDirecta PMC  Putamen GPe  Gpi  Tálamo  PMC Excita Putamen  Inibe Globus Pallidus Externum  Excita Globus Pallidus Internum  Inibe Tálamo  Inibe PMC  Impede Movimento Muscular Figura adaptada de Yin et al., 2006, Nature Reviews Neuroscience

Selecção de Acções nos Gânglios da Base: Caminho Indirecto (“NoGo”) Figura adaptada de Yin et al., 2006, Nature Reviews Neuroscience

Selecção de Acções nos Gânglios da Base: Caminho Hiper-Directo (“Global NoGo”) Figura adaptada de Yin et al., 2006, Nature Reviews Neuroscience

Selecção de Acções nos Gânglios da Base: Modulação pela Dopamina Integração do córtex pre-frontal / hipocampo Memória de trabalho (pensar) / pensar no que O que fazer agora / o que o instrutor diz Gânglios da base  travar as várias respostas, selecionando a melhor 1. S-R (estímulo – resposta) é o que caracteriza os hábitos 2. A-O (ação – previsão) eu quero comer (O), portanto vou ao bar (A) 2. Sistemas de seleção de ação Ligar o interruptor na casa de banho Quando chego ao cruzamento (se estiver distraído), faço o caminho a que estou habituado (1) e não aqueleque quero fazer (2). Tenho de pensar para fazer (2) Há estudos que mostram que certas áreas motoras (skills) podem ser ativadas pelo pensamento nessa skill. -não estamo a treinar hipocampo, mas sim os gânglios da base A DA aumenta a tendência para “Go” Figura adaptada de Yin et al., 2006, Nature Reviews Neuroscience