O manejo da asma nos pacientes que permanecem sintomáticos Roberto Stirbulov F.C.M. da Santa Casa de São Paulo

Potencial conflito de interesse CFM nº 1 Potencial conflito de interesse CFM nº 1.59/00 de 18/5/2000 ANVISA nº 120/2000 de 30/11/2000 CREMESP : 38357 Nos últimos doze meses recebi apoio financeiro da indústria das seguintes empresas farmacêuticas : Aché , Astrazeneca, Boehringer - Ingelheim, Novartis , Chiesi , Zambon, Eurofarma Sou funcionário de entidade governamental Médico da SMS- PMSP

MANEJO DA ASMA PROBLEMÁTICA

Asma Problemática Asma não tratada Asma de difícil tratamento Aderência Acesso Asma de difícil tratamento Comorbidades Ambiente Tabagismo Medicamentos Asma Refratária ao tratamento Endótipos Asma Resistente Adaptado de McDonald VM et al., 2017

Manejo da asma problemática   Asma não tratada difícil de tratar Refratária ao tratamento Sintomas ++ Prescrição adequada de ICS + Manejo da Asma Sub-ótimo Pode ser sub-ótimo Adequado Comorbidades Não manejada Manejada Tratamento medicamentoso recomendado ICS + LABA Considerar 3o medicamento controlador Terapia baseada em fenótipos e endótipos. Outras recomendações  Checar adesão Checar acesso  Otimizar manejo e tratar comorbidades Outros fatores ( tabagismo exposição ambiental, medicamentos) Adaptado de McDonald VM et al., 2017

Tratamento Farmacológico por Etapas add-on: Tiotrópio anti-IgE Opção de escolha Dose Mod/alta CI/LABA Dose baixa CI/LABA* Dose baixa de CI Dose mod/alta CI Dose baixa de CI +LTRA (ou+ teofilina*) Tiotrópio Dose alta CI + LTRA (ou`+ teofilina*) Outras opções Dose baixa de CO Considerar dose baixa de CIs Inibidores de leucotrieno ou teofilinas* SABA conforme necessidade (SABA) SABA conforme necessidade ou baixa dose CI/formoterol** Resgate GINA Report 2017 www.ginasthma.org © Global Initiative for Asthma

Manejo da asma não controlada na etapa 3 Aumentar a dose de CI Outro corticosteroide Mesmo dispositivo com outra dose Associar tiotrópio Eventos adversos do CI 3 mecanismos de ação Roberto Stirbulov, 2017

Curvas dose-resposta CI Powell H, Gibson PG. Med J Aust 2003;178:223–5. Powell H, Gibson PG. Cochrane Database Syst Rev 2004:CD004109. Holt S, et al. BMJ 2001;323:253–6.

Teofilina ou LTRA em pacientes com asma não controlada 74–79% com CI FEV1 78–80% Episódios de descontrole da asma p = ns [n] • + Teofilina 300 mg • + Montelucaste 10 mg • + Placebo 24 semanas Teofilina Montelucaste Placebo Episódios de descontrole da asma ALA Asthma Clinical Research Centers. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:235–242. 11

© Global Initiative for Asthma ASMA- ETAPA 4 CI TIOTRÓPIO LABA GINA Report 2017 www.ginasthma.org © Global Initiative for Asthma

HR=0.79; Redução do Risco de 21% (p=0.03) Exacerbações Graves BISansCond 10 HR=0.79; Redução do Risco de 21% (p=0.03) 20 10 30 40 50 25 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 325 Placebo Tiotrópio Respimat® Exacerbação Severa (%) Time (dias) (prolongou em 56 dias o tempo 1ª exacerbação) NNT: 15 Patientes Placebo Tiotrópio Respimat® 454 435 412 388 379 367 356 339 332 319 303 290 282 272 453 430 409 401 389 378 363 353 348 339 331 319 308 298 Kerstjens et al.  NEJM 2012;367:1198-1207.

Tiotrópio na Asma: Análise combinada de subgrupo Tempo até a primeira exacerbação grave da asma por características da linha basal independentes do fenótipo Kerstjens et al. AJRCCM 2013; 187:A4217

Resultados por característica da demografia da linha basal Características da linha basal Eventosa: Placebo Respimat®/ Tiotrópio Respimat® Taxa de riscob (95% IC) Faixa etária, anos (P = 0,841) < 40 (n = 136) 23/16 0,67 (0,35, 1,27) 40 - 60 (n = 494) 78/71 0,81 (0,58, 1,11) > 60 (n = 277) 48/35 0,82 (0,53, 1,27) Tabagismo (P = 0,423) Ex-fumantes > 2 - 10 maços por ano (n = 179) 32/26 0,65 (0,39, 1,09) Nunca fumaram e ex-fumantes ≤ 2 maços por ano (n = 728) 117/96 0,83 (0,63, 1,08) Gênero (P = 0,493) Mulheres (n = 549) 93/78 0,85 (0,63, 1,14) Homens (n = 358) 56/44 0,71 (0,48, 1,05) Favorece Tiotrópio Respimat® Favorece Placebo Respimat® Kerstjens et al. AJRCCM 2013; 187:A4217 a Apenas a primeira ocorrência de um evento; b Tiotrópio Respimat® vs. Placebo Respimat®. Regressão de Cox ajustada por tratamento, centro (combinado), consulta, linha basal, consulta de tratamento e consulta da linha basal IC, intervalo de confiança

Resultados por valor de IMC Características da linha basal Eventosa: Placebo Respimat®/ Tiotrópio Respimat® Taxa de riscob (95% IC) IMC (P = 0,942) < 20 (n = 35) 6/4 0,90 (0,25, 3,21) 20 -< 25 (n = 260) 39/33 0,88 (0,55, 1,40) 25 -< 30 (n = 332) 53/42 0,76 (0,51, 1,15) ≥ 30 (n = 280) 51/43 0,73 (0,48, 1,09) Favorece Tiotrópio Respimat® Favorece Placebo Respimat® Kerstjens et al. AJRCCM 2013; 187:A4217 a Apenas a primeira ocorrência de um evento; b Tiotrópio Respimat® vs. Placebo Respimat®; Regressão de Cox ajustada por tratamento, centro (combinado), consulta, linha basal, consulta de tratamento e consulta da linha basal IMC, índice de massa corporal; IC, intervalo de confiança

Resultados com uso de omalizumabe e corticóide Características da linha basal Eventosa: Placebo Respimat®/ Tiotrópio Respimat® Taxa de riscob (95% IC) Omalizumab na linha basal (P = 0,032) Não (n = 870) 133/119 0,86 (0,67, 1,10) Sim (n = 37) 16/3 0,23 (0,07, 0,80) Número de cursos de esteroides sistêmicos no ano passado (P = 0,720) < 3 (n = 734) 97/84 0,80 (0,60, 1,07) 3 - 5 (n = 128) 36/27 0,86 (0,52, 1,41) > 5 (n = 45) 16/11 1,15 (0,53, 2,49) Esteroides orais na linha basal (P = 0,262) Não (n = 862) 136/115 0,82 (0,64, 1,05) Sim (n = 45) 13/7 0,50 (0,20, 1,25) Favorece Tiotrópio Respimat® Favorece Placebo Respimat® Kerstjens et al. AJRCCM 2013; 187:A4217 a Apenas a primeira ocorrência de um evento; b Tiotrópio Respimat® vs. Placebo Respimat®. Regressão de Cox ajustada por tratamento, centro (combinado), consulta, linha basal, consulta de tratamento e consulta da linha basal IC, intervalo de confiança

Resultados de acordo com estado alérgico Características da linha basal Eventosa: Placebo Respimat®/ Tiotrópio Respimat® Taxa de riscosb (95% IC) IgE (referência Harrison) (P = 0,21c) Ausente (n = 161) 37/12 0,38 (0,20, 0,74) ≤ 430 μg/l (n = 352) 52/41 0,75 (0,50, 1,12) > 430 μg/l (n = 394) 60/69 1,05 (0,75, 1,49) Eosinófilo no sangue (referência Harrison) (P = 0,748c) Ausente (n = 25) 6/2 0,36 (0,07, 1,76) ≤ 0,6 × 109/l (n = 696) 104/85 0,81 (0,61, 1,09) > 0,6 × 109/l (n = 186) 39/35 0,75 (0,48, 1,19) Julgamento clínico do estado alérgico (P = 0,745c) Não (n = 352) 40/33 0,75 (0,47, 1,19) Sim (n = 555) 109/89 0,82 (0,62, 1,08) Favorece Tiotrópio Respimat® Favorece Placebo Respimat® Kerstjens et al. AJRCCM 2013; 187:A4217 a Apenas a primeira ocorrência de um evento; b Tiotrópio Respimat® vs. Placebo Respimat®; c Interação de valores P calculados apenas entre categorias não ausentes IC, intervalo de confiança; IgE, imunoglobulina E

Etapa 4 e Etapa 5 GINA 2017 Tiotrópio Etapa 5 Tratamento adicional ex: anti-IgE Dose baixa de CO Etapa 4 Dose mod/alta CI/LABA Tiotrópio Dose alta CI + LTRA (ou + teofilina) Opção de escolha Outras opções GINA Report 2017 www.ginasthma.org

Conclusões Na vida real o controle da asma é inadequado e aderência é baixa. Na asma problemática são importantes : identificação e manejo precoce das comorbidades , personalização do tratamento, identificação de fenótipos e endótipos. O tiotrópio é a melhor opção para associar ao CI + LABA nos pacientes não controlados nas Etapas 4 e 5 da GINA. Roberto Stirbulov, 2017

Manejo da asma problemática OBRIGADO! stirbulov@uol.com.br

Vedada sua divulgação a terceiros. Material Científico e de apoio destinado exclusivamente a profissionais de saúde habilitados a prescrever medicamentos. Vedada sua divulgação a terceiros.