Artigo de monografia para conclusão da residência médica em pediatria do Hospital Materno Infantil de Brasília (HMIB) Encefalite antirreceptor NMDA em pediatria: Desafio diagnóstico e terapêutico Bárbara Rios Vellasco de Amorim Orientador: Dr. Alexandre Serafim www.paulomargotto.com.br Brasília, 2 de dezembro de 2013

INTRODUÇÃO Encefalite antirreceptor N-metil-D- aspartato (NMDA): Auto-imune Forte associação com tumores, principalmente teratoma de ovário Afeta predominantemente: crianças, adultos jovens e mulheres, com ou sem associação de tumor

INTRODUÇÃO Característica: Progressão dos sintomas em múltiplos estágios: Alteração aguda do comportamento Psicose Catatonia Posteriormente: Convulsões, déficit de memória, discinesias, regressões na fala, disautonomia, hipoventilação Alguns casos: evolução crítica  internação em cuidados intensivos

INTRODUÇÃO Diagnóstico: detecção de anticorpos antirreceptor NMDA no líquor e/ou no soro Tratamento: imunoterapia + cuidados multiprofissionais Prognóstico: recuperação > 75% dos pacientes

DESCRIÇÃO DO CASO: Paciente do gênero feminino, 9 anos, previamente hígida, queixa de cefaleia occipital  alteração do comportamento Dias depois: vômito  convulsão tônico- clônica generalizada Internada: bom estado geral + agressividade Alta em uso de Fenobarbital

DESCRIÇÃO DO CASO: Em casa: alteração do comportamento, sialorreia, agressividade, episódio de liberação esfincteriana  tremores, agitação, regressão da fala, um pico febril Internada novamente: Alteração importante do comportamento Agitação extrema Nova crise convulsiva Iniciado Haloperidol

DESCRIÇÃO DO CASO: Mesmo dia: sonolência, lentidão de raciocínio, ausência de controle esfincteriano Final do dia: pouca resposta a estímulos dolorosos e verbais TC de crânio e punção lombar: sem alterações Iniciados: Aciclovir e Ceftriaxona

DESCRIÇÃO DO CASO: Admitida em UTI: Evoluiu com: Ar ambiente, não responsiva, movimentos estereotipados de mãos e boca, hipersecreção, dificuldade de deglutição Evoluiu com: crises convulsivas de difícil controle discinesias oro-línguo-faciais secreção bucal espumosa movimentos coreoatetoicos movimentos elaborados de braços e pernas crises oculogiras distonia rigidez taquicardia persistente gritos e sons incompreensíveis

DESCRIÇÃO DO CASO: Investigação para: Lupus, doenças virais, bacterianas e fúngicas  negativas EEG: Lentificação do ritmo de base RNM de crânio com contraste: realce leptomeníngeo, aumento do sinal FLAIR nos sulcos e lesão do hemisfério cerebelar esquerdo

DESCRIÇÃO DO CASO: Evoluiu com febre persistente, piora da função respiratória  intubação orotraqueal  traqueostomia IgM + para toxoplasmose  tratamento para neurotoxoplasmose Posteriormente o diagnóstico foi descartado com PCR do líquor negativo

DESCRIÇÃO DO CASO: Realizado exame para detecção de anticorpo anti NMDAr no líquor, em dois laboratórios (Barcelona e Estados Unidos): ambos positivos Pesquisa de tumores ovarianos – negativa Realizada terapia imunossupressora: 5 dias de Imunoglobulina, 5 dias de pulso com Metilprednisolona, Ciclofosfamida (3 ciclos) e Rituximabe (2 doses)

DESCRIÇÃO DO CASO: Alta da UTI para a enfermaria após dois meses de internação: liberação da ventilação mecânica melhora lenta do quadro clínico contatando em alguns momentos retorno da diurese e evacuação espontâneas melhora da taquicardia menor frequência de crises de agitação diminuição dos movimentos involuntários

DESCRIÇÃO DO CASO: Até a conclusão do artigo: Internada em enfermaria, após quatro meses de tratamento: controle lento e gradual da coordenação motora Senta-se sem apoio e deambula com ajuda dos cuidadores Oxigênio em traqueostomia quando necessário Melhora importante dos sintomas em geral Sem resposta verbal

Tabela 1: Características clínicas da paciente estudada. Gênero: Feminino Idade de início: 9 anos Pródromo: Cefaleia Alteração da consciência: Sim Convulsões: Distúrbios da fala: Afasia Transtornos do movimento: Discinesia orofacial, distonia, coreoatetose Instabilidade autonômica: Hipertermia, taquicardia, hipersalivação Líquor: Normal RM do encéfalo: Realce leptomeníngeo, aumento do sinal FLAIR nos sulcos, lesão do hemisfério cerebelar esquerdo EEG: Lentificação difusa não especificada Neoplasia: Não detectada Tratamento: Esteroides + Imunoglobulina + Ciclofosfamida + Rituximabe Evolução: Melhora lenta e parcial até a conclusão do artigo

DISCUSSÃO Encefalite Anti NMDAr: Incidência: Não definida Mediado por anticorpos contra a subunidade NR1 do receptor NMDA Características clínicas bem definidas Primeiro caso descrito no Brasil foi diagnosticado em 2010 Incidência: Não definida Dificuldade diagnóstica Poucos trabalhos publicados Mais frequente do que se imaginava

DISCUSSÃO Estudo de causas de encefalite no Reino Unido: 4% dos pacientes com encefalite antirreceptor NMDA 2ª encefalite autoimune mais frequente em crianças Estudo publicado em 2013 com 577 pacientes: 81% sexo feminino 37% < 18 anos 38% neoplasia subjacente

DISCUSSÃO Pródromos: Dentro de poucos dias: Cefaleia, náuseas, vômitos, febre, sintomas trato respiratório superior Dentro de poucos dias: Sintomas psiquiátricos Ansiedade, insônia, medo, hiperreligiosidade, mania, paranoia, retraimento social, comportamentos estereotipados, perda de memória, desintegração da linguagem Diminuição da responsividade, movimentos anormais e instabilidade autonômica

DISCUSSÃO Movimentos involuntários: Manifestações autonômicas: Discinesias oro-línguo-faciais Coreoatetose de membro e tronco Movimentos de braços e pernas elaborados Crises oculogiras Distonia Rigidez Manifestações autonômicas: Hipertermia, taquicardia, bradicardia, hipersalivação, hipertensão, hipotensão, incontinência urinária, disfunção erétil, hipoventilação

DISCUSSÃO Mais comumente: Sintomas neurológicos em crianças e sintomas psiquiátricos em adultos Na maior parte dos casos, evoluem para uma síndrome semelhante A detecção de um tumor subjacente depende: idade, sexo e etnia

DISCUSSÃO Pacientes sem tumores: períodos de inconsciência e confusão mais longos e/ou mais graves Neoplasias associadas: Tumor de células germinativas de testículo, neuroblastoma, linfoma Hodgkin e teratoma de ovário Não foi detectada a presença de tumor na paciente descrita  incomum em sua faixa etária

DISCUSSÃO Recomendado rastreamento periódico para teratomas ovarianos por pelo menos dois anos Pacientes costumam ser submetidos a diversas investigações e tratamentos empíricos antes de se chegar ao diagnóstico

DISCUSSÃO Exames complementares: RNM de crânio: alterada em 45% dos pacientes Hiperintensidade em T2 ou FLAIR no hipocampo, córtex cerebelar ou cerebral, em regiões frontais ou insulares, núcleos da base, tronco cerebral ou no cordão espinhal. Aprimoramento sutil do contraste nas áreas afetadas ou nas meninges

DISCUSSÃO EEG: alterado em 90% dos pacientes Retardo e desorganização não específicos na atividade cerebral LCR: alterado em 70% dos pacientes Moderada leucocitose (predomínio linfócitos), proteína normal ou ligeiramente aumentada

DISCUSSÃO O caso descrito apresentou RNM, EEG com alterações típicas da doença e líquor sem anormalidades Confirmação: Identificação de anticorpos anti NMDAr no líquor e/ou no soro Sensibilidade no líquor: 100% Sensibilidade no soro: 90% Tratamento: Imunoterapia e remoção do teratoma, se existente

DISCUSSÃO Imunoterapia: Terapia de primeira linha Terapia de segunda linha Terapia de Primeira linha: Imunoglobulina por 5 dias e pulsoterapia com Metilprednisolona por 5 dias. Plasmaférese (menos utilizada). Terapia de segunda linha: Rituximabe (a cada semana, durante quatro semanas) e Ciclofosfamida (ciclos mensais).

DISCUSSÃO Estudo em pacientes pediátricos, após seguimento médio de 17 meses: 85% melhora substancial 10% incapacidade moderada ou grave 1 paciente foi a óbito Maioria: restabelecimento alcançado de 8 a 12 meses após o início dos sintomas Recuperação total: mais frequente em pacientes que tiveram um teratoma, que foi removido

DISCUSSÃO Mortalidade estimada: 4% Recidivas: 20-25% Geralmente associada a comorbidades secundárias adquiridas na UTI Recidivas: 20-25% Recomendada a imunossupressão contínua em indivíduos sem teratomas após a interrupção das imunoterapias iniciais

DISCUSSÃO Deve ser suspeitada: Rápida mudança de comportamento Movimentos anormais Convulsões Sinais​​ de instabilidade autonômica Hipoventilação Tem sido diagnosticado com frequência crescente na população pediátrica!

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