RESPOSTA IMUNE ÀS INFECÇÕES VIRAIS

IMUNIDADE NATURAL OU INATA Os componentes da imunidade natural, ou inata, são os primeiros a realizar o controle das infecções por vírus pelo bloqueio da disseminação de partículas virais às células do hospedeiro, devido aos INTERFERONS do tipo I assim como à morte das células infectadas, medida pela ação de células NK.

Interferons tipo I Épsilon interferon (IFNe)  desempenha um papel importante na proteção contra algumas DST em mulheres, particularmente contra a Chlamydia e contra o vírus Herpes simplex (HSV) 

Interferons do tipo I Interferons são citocinas, produzidas por diversas células, que inibem a infecção viral. O que são citocinas?

Citocinas As citocinas são proteínas que modulam a função de outras células ou da própria célula que as geraram. São produzidas por diversas células, mas principalmente por linfócitos e macrófagos ativados, sendo importantes para o controle da resposta imune. As citocinas dependem da ligação com receptores específicos da membrana celular para desempenharem sua função. Normalmente, há a necessidade da ação de mais de uma citocina para uma resposta imune, por isso elas agem em conjunto, formando uma rede complexa, na qual a produção de uma citocina influenciará a produção ou resposta de outras.

Citocinas Em resumo: Citocinas é um termo genérico empregado para designar um extenso grupo de moléculas envolvidas na emissão de sinais entre as células durante o desencadeamento das respostas imunes.

Interferons do Tipo I São constituídos por dois grupos de proteínas distintas: Interferon alfa (IFNa ) Interferon beta (IFNb )

Interferons do Tipo I - IFNa Produzidos por Fagócitos Mononucleares e, assim, conhecido como interferon leucocitário. Compreende uma família de, no mínimo 15 polipeptídeos estruturalmente relacionados, constituídos por cadeia de 143 aminoácidos e a massa nuclear aproximada é de 18kDa. Cada espécie molecular de IFNa é codificada por um gene localizado no cromossomo 9 (humanos).

Interferons do Tipo I - IFNb É uma glicoproteína codificada por um único gene, também localizado no cromossomo 9 nos humanos. A cadeia protéica é constituída por 145 aminoácidos, é glicolisada, diversamente à molécula de IFNa e apresenta massa molecular de 20 kDa. É produzido por muitos tipos celulares, principalmente por fibroblastos e, por isso, é conhecido como Interferon de fibroblasto.

Interferons do Tipo I Tanto os vírus de DNA como os de RNA induzem a produção de IFN tipo I pela célula infectada. A síntese mínima de RNA de fita dupla leva à produção das moléculas de IFN do tipo I. A quantidade secretada é de cerca de um picograma (10-12g) para cada um milhão de células infectadas.

Interferons do Tipo I Uma vez produzidas, estimularam a célula infectada a sintetizar inúmeras enzimas como por exemplo, 2’-5’ oligoadenilato sintetase, cuja ação interfere na replicação do RNA ou do DNA viral.

Interferons do Tipo I A ação biológica dos IFN tipo I é parácina e, assim, a célula infectada secreta moléculas de IFN que agirão em outras células vizinhas não infectadas, protegendo-as da infecção viral.

Interferons do Tipo I A estrutura molecular dos interferons é variável entre as espécies e até na mesma espécie. No entanto apesar de apresentarem estruturas diferentes interagem com o mesmo recptor da superfície das células, um heterodímero denominado IFN-a/bR, presente em praticamente todas células

Interferons do Tipo I A interação de IFN-a ou IFN-a/b com o receptor IFN-a/bR ativa uma tirosina quinase citoplasmática que fosforila a proteína STAT2. Esta molécula transduz sinais e ativa a transcrição de vários genes codificadores de citocinas, inclusive os IFN do tipo I.

Interferons do Tipo I Entre os genes há também o que codifica a 2’,5’-oligo A-sintetase que por sua vez, ativa o RNAseL, uma enzima que digere moléculas de RNA genômico do vírus, de RNAm celular e do vírus de do RNA ribossômico celular, levando a redução da síntese protéica, inibindo a replicação de partículas virais e consequente o dano celular.

Interferons do Tipo I Outro processo resultante, da ligação do IFN ao receptor é a ativação de PKR (RNA activated protein kinase) que fosforila um fator celular – eLF2a – requerido pelos ribossomos para o início da tradução, resultando também no bloqueio da síntese de proteínas.

STAT2 2’,5’-oligo A-sintetase RNAseL Jak1 IFN tipo I TNA viral RNAm RNAr IFN-a/bR PKR elF2a elF2a-PO Inibição da Síntese de Proteínas Ativo Inativo Sintese de Proteínas

Células NK

Células NK Células NK (do inglês natural Killer) representam uma subpopulação de linfócitos; Derivam de precursores da medula óssea, porém, não passam pelo timo para maturar, como os linfócitos T, não expressam em sua membrana moléculas de imunoglobulinas ou TCR, características dos linfócitos B e T, respectivamente, e não se diferenciam em células de memória.

Células NK Os receptores de membrana das células NK tem a propriedade de se ligar a moléculas de proteínas glicosiladas ou lipídicas presentes na superfície das células alvo. Dessa forma, conseguem lisar célular que expressem moléculas virais na sua membrana.

Células NK As células NK também expressam três tipos de receptores inibitórios: Nas células humanas: KIRs e NKG2 Nos roedores: Ly49 Reconhecem as moléculas de classe I do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC do inglês major histocompatibility complex) e o resultado é a inibição da ação das células NK, o que impede a morte de células normais do hospedeiro.

Células NK As células nucleadas apresentam em sua membrana moléculas de classe I do MHC (MHC-cl I) as quais se associam a peptídeos antigênicos. Assim linfócitos T citotóxicos (CD8+) através do TCRs podem reconhecer peptídeos antigênicos associados as moléculas de classe I do MHC.

Células NK Vários vírus desenvolveram mecanismos de escape do sistema imune, como aquele inibe a célula infectada de expressar as moléculas MHC-cl I, escapando assim dos linfócitos T CD8+. No entanto as células NK garantem a ação lítica sobre as células infectadas, mesmo aquelas em que as moléculas MHC-cl I não estão expressas na superfície celular.

Células NK Tanto os linfócitos T CD8+ quanto as células NK tem no seu citoplasma granulos de perforina, uma proteína que gera poros na membrana das células infectadas; Tem também as granzinas que entram na célula-alvo pelo poros feitos pela perforina e induzem a apoptose daquela célula.

Células NK A proliferação das células NK é estimulada por IL-12 citocina produzida por macrofagos, e por IL-15 produzida por macrófagos e outros tipos celulares. Essas citocinas além de estimularem a proliferação de células NK, aumentam sua atividade citolítica e, também aumentam a produção de IFN-y por estas células.

IFN-y Conhecidos como interferon tipo II e é produzido predominantemente por linfócitos T na resposta imune específica; Estruturamente diferente dos interferons tipo I e codificadas por um gene localizado no cromossomo 12 nos humanos, que estimula a atividade microbicida dos fagócitos, promovendo a destruição de microorganismos fagocitados; Também estimula a produção de anticorpos com propriedades opsonizantes, facilitando a fagocitose de microorganismos.

Imunidade Adquirida ou Específica Relembrando: A primeira linha de defesa nos estágios iniciais da infecção viral é constituída pelo componentes da IMUNIDADE INATA. A resposta imune ADQUIRIDA ou ESPECÍFICA é estabelecida após um intervalo de tempo, necessário para a ativação, proliferação e diferenciação de linfócitos potencialmente reconhecedores dos epítopos antigênicos virais

Imunidade Adquirida ou Específica Além dos linfócitos outros elementos participam de uma resposta específica: Células apresentadoras de antígenos (APC do inglês antigen presenting cell); Anticorpos; Citocinas; Moléculas de classe I e II do MHC, que são proteínas expressas na membrana das células do hospedeiros, codificadas por genes do MHC e que se associam com pepitídeos antigênicos;

Imunidade Adquirida ou Específica Há dois tipos de resposta imune: RESPOSTA HUMORAL MEDIADAS POR ANTICORPOS, QUE SÃO PRODUZIDOS POR LINFÓCITOS B RESPOSTA CELULAR MEDIADAS POR LINFÓCITOS T

Imunidade Adquirida ou Específica O QUE SÃO LINFÓCITOS B e T SÃO CÉLULAS PRECURSORAS, PRODUZIDAS NA MEDULA ÓSSEA. Os linfócitos B tornam-se células maduras na própria medula óssea; Os linfócitos T são maturados ao passarem pelo Timo;  Nesse órgão os Linfócitos T diferenciam-se em linfócitos T auxiliares ou T CD4+ e em linfócitos T citotóxicos ou T CD8+

Características dos Linfócitos Maduros (lf T) É a expressão na sua membrana de receptores para antígenos, mas também pela presença de algumas moléculas necessárias à transdução de sinais e ativação da célula

Importante Os receptores para antígenos, nos linfócitos B, são as imunoglobulinas, que interagem diretamente com epítopos antigênicos. Nos linfócitos T os receptores para antígenos são denominados de TCR (inglês T-cell receptor), têm estrutura molecular similar às imunoglobulinas, mas diferentemente destas, somente reconhecem peptídeos antigênicos associados a moléculas de classe I ou II do MHC (MHC-cl I ou MCH-cl II)

Importante De maneira geral, o reconhecimento de peptídeos antigênicos pela Igs ou pelos TCRs exige a participação de moléculas co-estimulatórias e da cooperação de citocinas, produzidas por linfócitos T, para que se realize a ativação, proliferação e diferenciação dos linfócitos em células efetoras de resposta imune e em células de memórias

Importante A especificidade a epítopos antigênicos distintos e a capacidade de memória, que resulta em respostas mais rápidas e ampliadas, representam as características da imunidade adquirida, humoral e celular.

Imunidade HUMORAL

IMUNOGLOBULINAS Os anticorpos também chamados de Imunoglobulinas (Ig) são dividos em cinco classes;

Como já mencionado as imunoglobulinas expressas na membrana celular (mIg) são receptores para antígeno dos linfócitos B, os quais, quando imaturos, expressam moléculas de IgM. Já os linfócitos B maduros expressam IgM e IgD simultaneamente.

A ativação celular pode dar-se pela ligação de uma ou mais moléculas de mIg à partícula antigênica. Ainda como têm a função de células apresentadoras de antígenos (APC), os linfócitos B, internalizam e degradam os complexos formados pela ligação de partículas antigênicas com as mIg.

Os peptídeos antigênicos degradados associam-se a moléculas de classe II do MHC e este complexo (peptídeo/MHC-cl II) é então expresso na membrana do linfócito B para apresentação aos linfócitos T, o reconhecimento pelo TCR ativa o linfócito T que prolifera gerando células efetoras, as quais secretam várias citocinas necessárias para a proliferação e diferenciação dos linfócitos B em plasmócitos secretores de Igs específicas ao epítopo antigênico viral.

Em resumo: IgA – função bloquear a ligação do vírus às células do hospedeiro no trato respiratório e gastrointestinal; A ligação de IgG, IgM ou IgA aos vírus bloqueia a fusão do envelope viral com a membrana plasmática da célula do hospedeiro; IgG aumenta a fagocitose das partículas virais por fagócitos que expressem receptores para a região do Fc de IgG;

Em resumo: As classes IgM e IgG apresentam a propriedade de ativar o sistema complemento (série de proteínas com atividade enzimática sequencial); essa ativação resulta na formação de dois componentes importantes para a eliminação do vírus: o complexo de ataque à membrana MAC (inglês membrane attack complex) que lisa as partículas virais com envelope e o fragmento C3b que facilita a fagocitose do vírus por fágócitos que expressem receptores para essa proteína.

Em resumo: A IgM tem ainda a propriedade de aglutinar as partículas virais; No primeiro contato os primeiros anticorpos produzidos pertencem a classe IgM e pouco mais tarde são produzidas a IgG. Na segunda vez encontra-se uma população de linfócitos B específicos, resultado da expansão de clones e formação de células de memória produzidas pela primeira infecção;

Em resumo: A reposta que então se estabelece é denominada de resposta secundária na qual ocorre a produção predominante de IgG específica. A concentração dos anticorpos formados na resposta secundária é muito superior à detectada na resposta primária, e a produção é bem mais persistente.

IMUNIDADE CELULAR

As células responsáveis pela especificidade da resposta imune celular são os linfócitos T. que são diferenciados em Linfócitos T auxiliar CD4+ (Th) Linfócitos T citotóxicos CD8+ (Tc) Os quais reconhecem os antigênicos virais associados, respectivamente, a moléculas MHC-cl I e MHC-cl II.

Não podemos esquecer: As moléculas MHC-cl I são encontradas na membrana de quase todas as células nucleadas; As moléculas de MHC-cl II são expressas por poucos tipos celulares – as ACPs – geralmente macrófagos e células dentríticas;

Ativação dos linfócitos Th É desencadeado por um primeiro sinal gerado pela interação do TCR com o peptídeo/MHC-cl II expresso na APC, e ainda, por um segundo sinal consequente à interação de moléculas co-estimuladoras presentes nas membranas do linfócito e da APC.

Ativação dos linfócitos Th Feito isto o Th prolifera levando a uma expansão clonal. Assim, a população de linfócitos específicos para o peptídeo viral indutor aumenta e as células diferenciam-se em células efetoras e células de memória; A principal função do Th efetores é a secreção de várias glicoproteínas de baixo peso molecular – as citocinas – que auxiliam na regulação da resposta imune.

Ativação dos linfócitos Tc Primeiro dá-se pela interação do TCR com o peptídeo/MHC-cl I expresso na superfície da célula-alvo e o segundo sinal é transmitido pela ação de IL-2, citocina produzida pela linfócito Th. Após a ativação celular, o Tc passa pelo processo de expansão clonal e diferenciação em Tc efetor e Tc de memória.