D. Parkinson tratamento Algumas evidências…

Vias Dopaminérgicas

Tratamento Evidências… Levodopa continua a ser o mais eficaz tratamento da DP No tempo da medicina baseada na evidência ensaios clínicos avaliação padronizada com utilização de escalas: UPDRS diários de flutuações

Evidências L-dopa melhor tratamento dos sintomas da doença. Controlo motor e funcional dos sintomas é superior ao obtido com agonistas. Melhora qualidade de vida. Aumenta a esperança de vida Halkias, Drugs Aging 2007

Complicações da terapêutica com l-dopa relacionadas com denervação (modelos MPTP) dose de l-dopa (ELLDOPA Study) distribuição pulsátil- descontinuada intermitentes pulsos de dopamina estriatal alterações plásticas vias estriato-palido corticais Jenner P.Mov Disorders 2008

No entanto Flutuações terapêuticas e discinésias são uma complicação universal Wearing-off - 50% dos doentes ao fim de 5 anos - ELLDOPA Study demonstrou que pode surgir após 6 meses terapêutica com l-dopa Mais comuns : Nos doentes jovens Nos doentes com início de tp mais precoce Nas formas mais graves Nas doses mais elevadas

Mecanismo das Flutuações Wearing-off “Reaparecimento dos sintomas parkinsónicos antes da dose seguinte programada” A resposta farmacodinâmica após uma dose está relacionada com o seu perfil farmacocinético. Porquê: - Semi-vida curta da l-dopa - Distribuição pulsátil, com consequente estimulação pulsátil do receptor dopaminérgico - Perda da capacidade tampão e degenerescência do receptor pós-sináptico

Optimização da forma de distribuição da l-dopa -Formas de libertação controlada (Controlled- release) Não se conseguiu melhoria dos periodos OFF Não se conseguiu a redução das discinésias Anos 1980s

Vantagem dos agonistas Estimulam directamente o receptor pos-sináptico Não necessitam de metabolização Não competem com os AA da dieta Semi-vida mais longa que l-dopa Eficazes como monoterapia ou adjuvante Redução do risco de discinésias

Agonistas dopaminérgicos Ergotamínicos Não ergotamínicos Via administração Receptores Bromocriptina S Oral 3/dia D1,D2 Cabergolina Oral 1/dia D2,D1 Lisuride Pergolide Dihidroergocriptina Oral 3/dia D2 Pramipexol Oral 3/dia (LP) D3,D2 Ropinirol Rotigotina Transdérmica D3, 5HT1A Apomorfina S. cutânea

Conclusão agonistas dopaminérgicos 1- utilização em larga escala provou maior número de efeitos adversos que levodopa sonolência diurna edemas membros inf. patologias do “controlo de impulsos” 2- utilização precoce de agonista reduz a dose cumulativa de l-dopa e mantem o benifício em relação às discinésias, após se associar l-dopa 3 - a longo prazo a incapacidade e a qualidade de vida dos doentes que iniciaram a tp por um agonista ou pela l-dopa não difere (a ocorrência de discinésias é variável de doente para doente) Mov. Disord 2011 May;26(6) Milestones in Parkinson's disease therapeutics

Conclusão agonistas dopaminérgicos 4 - A incapacidade a longo prazo (mais de 15 anos de doença) relaciona-se com o aparecimento de quedas e demência - que não estão na dependência da escolha do tratamento inicial 5 - Não existem evidências clínicas que suportem o racional de protelar a introdução de l-dopa pelo seu potencial efeito “neurotóxico” Olanow CW, Agid Y, Mizuno Y Mov Disord 2004 In Olivier Rascol Milestones in PD Therapeutics 2011