Sistema imune da mucosa Hiro Goto Laboratório de Soroepidemiologia e Imunobiologia do Instituto de Medicina Tropical de São Paulo Departamento de Medicina Preventiva da FMUSP

Imunidade inata: barreiras naturais Mucosa não é só barreira física. Sistema imune da mucosa Lisozimas na lágrima e outras secreções MUCOSA Cílios da Traquéia Espermina no sêmen Secreção das glândulas sebáceas Pele Ácido no estômago Área da pele: 2 metros quadrados Massa de microrganismos no intestino: 2 - 3 quilos

Sistema imune da mucosa Defesa imune a nível da mucosa, continuamente exposta a agentes infecciosos externos, é extremamente importante. Sistema imune da mucosa é um braço especializado do sistema imune. Dimensão: superfície mucosa é 100 vezes maior que a da pele. 70 a 80% das células produtoras de imunoglobulinas do nosso organismo são localizadas nas mucosas.

Infecção mucosa - mortalidade no mundo 12 milhões de mortes

Desafio ao sistema imune da mucosa Mar de microrganismos comensais patogênicos Outros componentes antigênicos Controle da resposta e não resposta

Componentes do sistema imune da mucosa Mucosal associated lymphoid tissue (MALT) Trato gastrointestinal – gut ALT (GALT) Trato respiratório – bronchial ALT (BALT) Mucosa nasal – nasal ALS (NALT) Trato genitourinário Glândulas lacrimais Glândulas salivares Glândulas mamárias

Linfócitos estão distribuídos em compartimentos diferentes no MALT Linfócitos no MALT Linfócitos estão distribuídos em compartimentos diferentes no MALT

Indução da resposta imune na mucosa GALT - protótipo Entrada de antígeno – por células M e DC

Indução da resposta imune na mucosa GALT - protótipo Apresentação de antígeno aos linfócitos (T e B)

Indução da resposta imune na mucosa GALT - protótipo Circulação de linfócitos e homing em outros tecidos (moléculas de adesão e quimiocinas) também em locais distantes do local de ativação.

resposta imune humoral na mucosa Linfócitos B nos tecidos nas mucosas proliferam e diferenciam em plasmócitos que secretam IgA. Antígeno administrado num determinado local leva a produção de anticorpos em outros locais distantes. Há preferências de locais. Linfócito T citotóxico (CTL) na mucosa Ativação e homing de CTLs ainda pouco esclarecidos. Resposta imune (RI) na mucosa - RI sistêmica RI na mucosa gera também anticorpo sistêmico. Provável homing de linfócitos T e B ativados em mucosa e baço.

Linfócito intraepitelial (IEL) Presente no epitélio do trato gastrointestinal Principalmente T CD8+, IEL mata células epiteliais infectadas. Papel na renovação de células epiteliais Papel na tolerância a antígenos alimentares

IgA: síntese, estrutura e transporte Imunoglobulina na mucosa é principalmente IgA. IgA no soro é 12%, imunoglobulinas secretadas na mucosa tem 96% de IgA. Produção de IgA secretória (dimérica) requer plasmócitos na lâmina própria e células epiteliais da mucosa. IgA dimérica e IgM pentamérica se ligam a pIgR e transportadas. Clivagem de pIgR Ligação a pIgR = polymeric Ig receptor

Funções de IgA na mucosa Neutralização Função de barreira. Ligação a bactérias e virus impede a invasão celular Neutralização viral no tecido. Imunidade excretória. Ligação IgA a vírus na lâmina própria pode ser endocitado e exportado via pIgR sIgA do leite imuniza passivamente o bebê

Mecanismo de tolerância Bactéria comensal Bactéria Invasiva Citocinas supressoras TSLP = thymic stromal lymphopoietin

Imunização da mucosa Imunização oral Vantagens Desvantagens Adminstração fácil Não induz resposta forte Imunidade mucosa Resposta não duradoura e sistêmica

Bactéria intestinal e intestino Tolerância na mucosa Estímulo que provoca inflamação induz RI. Estímulo que não provoca inflamação (alimento) leva a tolerância ou vice versa. Bactéria intestinal e intestino Sem bactérias intestinais, não há desenvolvimento de tecido linfóide secundário, inclusive na mucosa. Mecanismo de tolerância ?

Sistema imune oral LC = Langherans cell

Elementos do sistema imune na cavidade oral de crianças No primeiro ano de vida elementos do SI vem de: Leite materno Soro materno (via placenta) Saliva do lactente Soro do lactente (via cavidade gengival) Níveis de IgA na saliva IgA detectável com 4 a 8 semanas Aumento significante até 2 -3 meses Aumento gradual até 5 anos de idade.

Cárie e infecção bacteriana Duas espécies causadoras de cárie mais importantes no homem são Streptococcus mutans (sorotipos c, e, f) e Streptococcus sobrinus (sorotipos d, g, h) Concentrações elevadas de anticorpo IgG contra S. mutans ou seus antígenos são associadas a menor quantidade de cáries em adultos jovens. Anticorpos de indifíduos sem cárie inibem glicosiltransferases de S. mutans.