Noções básicas de Bioestatística PGS Medical Statistics Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

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PGS Medical Statistics O que é a estatística? Teste de hipótese Julgamento Inocente Culpado Hipótese nula (H0) Hipótese alternativa (H1) Avaliar se as evidências apresentadas são consistentes com a hipótese de inocência Calcular o valor de “p” Condenar um culpado Libertar um inocente Condenar um inocente Libertar um culpado Correta rejeição de H0 Correta aceitação de H0 Erro tipo I () Erro tipo II ( ) Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

PGS Medical Statistics Pesquisa Para aqueles que fazem pesquisa, ferramentas estatísticas são fundamentais, e por isso é extremamente importante entender idéias básicas relacionadas ao desenho do estudo (planejamento), tamanho da amostra e coleta dos dados. Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

Fases do Método Estatístico PGS Medical Statistics Definição do problema: definir objetivos e a pergunta de interesse Planejamento: como? quais dados? tipo de levantamento? cronograma? custos? cálculo do n? Coleta de dados: registro sistemático de dados Apuração dos dados: resumo dos dados através de contagens, agrupamentos, medidas descritivas → condensação e tabulação dos dados Apresentação dos dados: em forma de tabelas e gráficos Análise e Interpretação dos dados: aplicação de testes estatísticos fundamentados na teoria da probabilidade Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010 5

A Estatística na Pesquisa Clínica PGS Medical Statistics 1. De que forma a estatística interage com a pesquisa clínica 2. Como o estatístico pensa 3. Metodologia de pesquisa na prática 4. O que realmente importa saber na estatística para a pesquisa clínica Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010 6

PGS Medical Statistics Estatísticos Não-estatísticos intuition math Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

PGS Medical Statistics SIMPLES ASSIM... Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

Pesquisador x Estatístico Planejamento, execução, interpretação dos resultados e conclusão Apoio no planejamento, análise estatística e apoio na interpretação dos resultados Comunicação clara PESQUISADOR - Conhecimento básico de Estatística ESTATÍSTICO - Conhecimento básico das hipóteses em questão Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010 9

Pesquisa Científica e Estatística Coleta de dados Análise Descritiva Planejamento de Experimentos e Técnicas de Amostragem Análise Inferencial Objetivos / Pergunta de Interesse Conclusões sobre a pergunta de interesse Desenvolvimento de novas perguntas de interesse Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

Metodologia Estatística Plano Experimental Organizar e resumir dados gerados por classificação, contagem ou mensuração Fazer inferências sobre populações quando apenas uma parte é estudada Planejamento de experimento e técnicas de amostragem Estatística Inferencial Estatística Descritiva: análise exploratória de dados Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

O que a Estatística pode fazer PGS Medical Statistics Não existe um remédio para a incerteza, mas a estatística lhe permite medir e controlar a incerteza. - Clarificar a pergunta; Identificar as variáveis e quais medidas destas variáveis irão responder os objetivos; Verificar se o tamanho amostral planejado é adequado; Testar se as amostras tem vícios; Responder a questão perguntada limitando o risco de erro na decisão. Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

O que a Estatística pode fazer PGS Medical Statistics - Permite encontrar ou não resultados nem sempre esperados (causalidade); Permite captar dados imprevisíveis a partir de uma grande quantidade de dados ; Proporciona a credibilidade para as provas requeridas na Medicina baseada em evidências; Reduz a freqüência dos erros em investigações clínicas. Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

O que a Estatística não pode fazer PGS Medical Statistics A Estatística não fará com que as incertezas desapareçam e não dará respostas sem planejamento prévio. A Estatística não irá fornecer uma conclusão com credibilidade baseada em dados pobres. Vale a pena manter em mente que colocar números em uma fórmula irá produzir uma resposta, e que não necessariamente irá informar ao usuário se a resposta tem credibilidade. A responsabilidade é do usuário para coletar dados consistentes a fim de obter uma resposta com credibilidade. Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

O que o pesquisador deve ter em mente: PGS Medical Statistics 1. WHAT (qual) 2. WHERE (onde) 3. WHEN (quando) 4. WHO (quem) 5. HOW (como) 6. WHY (porque) Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010 15

Atividades do Estatístico PGS Medical Statistics 1. PROTOCOLO 2. GERENCIAMENTO DE BANCO DE DADOS 3. ANÁLISE ESTATÍSTICA Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010 16

Planejamento Estatístico PGS Medical Statistics Protocolo Planejamento Estatístico 1. Definição das variáveis a serem analisadas 2. Formulação das hipóteses estatísticas baseadas nos end-points primário e secundário 3. Desenho do estudo 4. Fixação das regras de decisão (α , β , poder do teste) 5. Tamanho da amostra Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010 17 17

Planejamento Estatístico (cont.) PGS Medical Statistics Protocolo Planejamento Estatístico (cont.) 6. Critérios de inclusão e exclusão 7. Definição da técnica de amostragem 8. Definição das estatísticas descritivas, tabelas e gráficos 9. Definição da análise inferencial: a. Diferença entre grupos b. Diferença entre tempos c. Associação entre variáveis (correlações) d. Relações temporais (sobrevida) Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010 18 18

Planejamento Estatístico (cont.) PGS Medical Statistics Protocolo Planejamento Estatístico (cont.) 10. Definição de análises interinas e intermediárias 11. Definição de análise ITT e/ou PP 12. Determinação do tipo de variáveis 13. Tipo do instrumento de coleta 14. Plano de estatística SAP baseado em GCP , ICH-E2/E3/E9, 21 CFR part 11, SOPs,... Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010 19 19

Tipos de Desenhos de Estudos PGS Medical Statistics I – Observacionais Descritivo, levantamento, registro Caso-controle Coorte Coorte histórico Compassivo II – Experimentais Ensaios controlados Estudos sem grupo controle. III – Intervencionais IV – Metanálises Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010 20 20

PGS Medical Statistics Tipos de Estudos Estudo randomizado ou não randomizados Estudos Prospectivos ou Retrospectivos Estudos Transversais ou Longitudinais Aberto ou Simples-cego ou Duplo-cego Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010 21

Tipos de Desenhos de Estudos PGS Medical Statistics a. controlado b. paralelo c. cruzado d. double dummy (cápsula e comp.) e. double dummy cross f. não controlado Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010 22 22

PGS Medical Statistics Tipos de Estudo Quanto ao controle sobre as variáveis explicativas: Experimental; Observacional. Quanto ao aspecto temporal da aquisição de dados: Prospectivo; Retrospectivo. Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010 23

PGS Medical Statistics Tipos de Estudo Quanto ao número de observações em cada unidade amostral: Transversal; Longitudinal. Quanto ao número de investigadores: Unicêntrico; Multicêntrico. Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010 24

Desenho de Estudo Caso-controle Transversal 25

Desenho de Estudo Coorte Coorte Histórico 26

Desenho de Estudos Randomizado Trial with external controls 27

Desenho de Estudos Trial with crossover 28

PGS Medical Statistics CÁLCULO DO TAMANHO DA AMOSTRA O objetivo do cálculo do tamanho da amostra é garantir o sucesso dos estudos realizados, assegurando a validade dos ensaios clínicos, e garantindo que os ensaios tenham um poder suficiente para detectar corretamente uma diferença clínica significativa da entidade farmacêutica em estudo, se essa diferença realmente existe. Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010 29

O cálculo do tamanho da amostra depende de: PGS Medical Statistics técnica estatística a ser utilizada; variabilidade da resposta sob investigação; magnitude das diferenças que se pretendem detectar; previsão de perdas de pacientes durante o estudo tipo de estudo: ensaio clínico, prevalência, coorte,.. qual é a principal medida de resultado: variável nominal, ordinal, contínua; tipo de análise: entre grupos, intra-grupo; margem de erro que pode assumir para o estudo: nível de significância, poder do teste; conhecimento prévio da variável em estudo. Paula Strassmann PGS Medical Statistics 30

Às vezes isso gera alguma polêmica... PGS Medical Statistics Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

PGS Medical Statistics População X Amostra Estimação de parâmetros Teste de hipóteses População Inferência amostra Amostragem “A distinção entre amostra e população é a chave para a melhor compreensão da estatística.” Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

PGS Medical Statistics Amostragem Um pesquisador deseja colher informações sobre um grupo numeroso e verifica ser impossível fazer um levantamento do todo. Por isso, necessita restringir suas observações apenas a uma parte dessa população na qual está interessado. O universo de uma pesquisa depende do assunto a ser investigado, e a amostra, parcela que realmente será verificada, é obtida por uma técnica de amostragem. Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010 33

PGS Medical Statistics Pesquisa Relação entre objetivo e processo de pesquisa: coleta e análise de dados. - Necessidade de se coletarem dados para responder às perguntas e/ou afirmações indicadas no objetivo do estudo. - Entender como os métodos de coleta e análise de dados permitirão associar a informação aí contida aos objetivos. Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010 34

PGS Medical Statistics Amostragem Vantagens: Reduzir a quantidade de dados, diminuindo tempo e custo da pesquisa; Aumentar a representatividade da amostra e a confiabilidade nos resultados. Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010 35

PGS Medical Statistics Amostragem   Métodos probabilísticos: cada elemento da população possui a mesma probabilidade de ser selecionado.   casual ou aleatória simples estratificada sistemática conglomerados Métodos não probabilísticos: escolha deliberada dos elementos da amostra*   acidental intencional * Não é representativa da população, logo seus resultados não podem ser generalizados. Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010 36

Técnicas de Amostragem PGS Medical Statistics Amostragem Aleatória Simples Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

Técnicas de Amostragem Amostragem Sistemática PGS Medical Statistics Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

Técnicas de Amostragem Amostragem Estratificada PGS Medical Statistics Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

Técnicas de Amostragem Amostragem por Conglomerado Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

Técnicas de Amostragem Amostragem de Conveniência Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

PGS Medical Statistics Amostragem Erro amostral É a diferença entre um resultado amostral e o verdadeiro resultado populacional (flutuações amostrais aleatórias). Erro não amostral Quando os dados amostrais são coletados, registrados ou analisados incorretamente. Escolha de uma amostra não aleatória e tendenciosa Utilização de um instrumento de mensuração defeituoso Uma questão formulada de modo tendencioso Um grande número de recusas de resposta Cópia incorreta dos dados amostrais Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

Formas de obtenção de dados Pergunta de Interesse Comparação de Tratamentos Caracterização de Grupos Amostra Pareada Amostra Não Pareada Amostra Casual Simples Amostra Estratificada Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010 43

PGS Medical Statistics Termos básicos Problema: Estimar a prevalência de desnutridos entre alunos de escolas públicas do Estado de São Paulo. População: alunos de escolas públicas do Estado de São Paulo. Amostra: alunos de uma escola estadual do Morumbi. Parâmetro: prevalência (p) de desnutrição – proporção de crianças desnutridas na população. Estimador: proporção de crianças desnutridas observada na amostra (p). Estimativa: valor observado, por exemplo, 15%. Inferência: generalização dos resultados da amostra para a população. Paula Strassmann PGS Medical Statistics 44

PGS Medical Statistics Variáveis Variáveis explicativas ou independentes (fatores): Conjunto de tratamentos a serem administrados às unidades de investigação ou de grupos nos quais essas unidades serão categorizadas. Variáveis respostas ou dependentes: Medida que caracteriza o estado de cada unidade de investigação relativamente ao fenômeno de interesse. Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010 45

PGS Medical Statistics Tipos de Variáveis Qualitativa: resulta de uma classificação por tipos ou atributos   nominais   ordinais: existe uma ordem natural entre as classes Quantitativa: valores expressos em números Discreta: assume apenas valores pertencentes a um conjunto enumerável (números inteiros não negativos) Contínua: resultam, em geral, de uma mensuração, podendo assumir, teoricamente, qualquer valor num intervalo de variação. Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010 46

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Variáveis Quantitativas x Qualitativas Exemplos: Nível de glicemia no sangue Índice de Massa Corpórea Valor numérico expresso em mg/dl Quantitativo Normal Alterado Qualitativo Valor numérico expresso em kg/m² Quantitativo Normal Sobrepeso Obeso Qualitativo Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010 48

ANÁLISE INTERMEDIÁRIA PGS Medical Statistics ANÁLISE INTERINA Análise intermediária: análise de dados acumulados realizada durante o estudo com o objetivo de ter uma prévia dos resultados. Esta análise não interfere na continuação do estudo. Análise interina: análise de dados acumulados realizada durante o estudo com o objetivo de interromper ou não o estudo de acordo com a regra de término estabelecida antes do início do mesmo. Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010 49 49

PGS Medical Statistics POPULAÇÕES: ITT x PP ITT – População de Intenção de Tratar – Todos pacientes randomizados (Segurança). ITTe – Pacientes da ITT que receberam, pelo menos, uma dose da medicação do estudo e que realizaram, pelo menos, uma avaliação de eficácia, com exceção dos pacientes que violaram os critérios de inclusão e de exclusão do estudo (Eficácia do tratamento). ITTs - Pacientes da ITT que receberam, pelo menos, uma dose da medicação do estudo e que realizaram, pelo menos, uma avaliação de segurança, com exceção dos pacientes que violaram os critérios de inclusão e de exclusão do estudo (Segurança). PP – População Por-Protocolo – Pacientes randomizados que completaram o estudo de acordo com as diretrizes do protocolo (Eficácia do medicamento). Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010 50

Definições no Protocolo PGS Medical Statistics Violação do Protocolo (ITT) Violação de protocolo são desvios graves, podendo ser ou não relacionados aos critérios de inclusão / exclusão do estudo. São desvios que comprometem a segurança do paciente e que podem comprometer a integridade dos dados. A Violação de Protocolo deve ser reportada ao comitê de ética. Desvio de Protocolo (ITT) Desvio de Protocolo são desvios leves, considerados menos graves que a violação de protocolo, que geralmente não comprometem a segurança do paciente e não comprometem a integridade dos dados. Tanto a Violação de Protocolo quantos os desvios são definidos pelo patrocinador e devem ser descritos no monitoring plan. Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

Definições no Protocolo PGS Medical Statistics Waiver (ITT se aprovado) Waiver é o documento utilizado para notificar a Violação ou Desvio de Protocolo. Geralmente são utilizados para solicitar ao patrocinador do estudo a aprovação (permissão) para o paciente que apresentou Violação ou Desvio de Protocolo continuar no estudo. Falha de Seleção – Screen Failure É o paciente que não apresentou todos os critérios de Inclusão/Exclusão e não teve o Waiver aprovado pelo patrocinador do estudo. Portanto este paciente não poderá continuar no estudo, ou seja, não será randomizado. Descontinuação Prematura do Paciente (ITT) É o paciente que não completa o estudo. Os motivos que levam o paciente à descontinuação do estudo são geralmente pré-definidos na ficha clínica do estudo. Os motivos mais comuns são: Eventos Adversos (PP??); Perda de seguimento ; Retirada do Consentimento; Não aderência ao tratamento do estudo. Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

Quem são os indivíduos eleitos para participarem do ensaio clínico? Os critérios de inclusão / exclusão do estudo quantificam e qualificam as unidades de investigação a serem avaliadas. A generalização dos resultados do estudo vale para unidades amostrais com características semelhantes àquelas efetivamente incluídas no estudo. Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010 53

Atividades do Estatístico PGS Medical Statistics 1. PROTOCOLO 2. GERENCIAMENTO DE BANCO DE DADOS 3. ANÁLISE ESTATÍSTICA Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010 54

PGS Medical Statistics Relação entre objetivo e processo de pesquisa: coleta e análise de dados. - Necessidade de se coletarem dados para responder às perguntas e/ou afirmações indicadas no objetivo do estudo. - Entender como os métodos de coleta e análise de dados permitirão associar a informação aí contida aos objetivos. Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010 55

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Ficha de Coleta de Dados PGS Medical Statistics CRF Ficha de coleta de dados (CRF) é o instrumento utilizado para o transporte de dados a partir das informações coletadas no prontuário. Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

Gerenciamento de Dados Operações do Gerenciamento de Dados a. Planejamento de Gerenciamento de Dados (GD); b. Manual de Gerenciamento de Dados; c. Desenho do Banco de Dados e programação de queries d. Tracking dos Dados; e. Entrada dos Dados; f. Integração de Dados (dados laboratoriais); g. Limpeza de Dados; h. Controle de Qualidade; i. Transferência dos Dados (importação e exportação); j. Segurança/Confidencialidade do Banco de Dados. Paula Strassmann PGS Medical Statistics 58

PGS Medical Statistics Banco de dados Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

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