Teratogénese Noções básicas medicação na grávida FML – Licenciatura em Medicina 2008

uma percepção exagerada dos riscos teratogénicos Teratogénese A grávida tem QUASE SEMPRE uma percepção exagerada dos riscos teratogénicos

Efeitos teratogénicos Etiologia das malformações Desconhecida 65-75% Genética 10-25% Ambiencial 10% Situações maternas 4% Infecções 3% Factores mecânicos 1-2% Medicamentos, radiações <1%

Efeitos teratogénicos Malformações congénitas Efeitos teratogénicos Período embrionário (18º-60º dia) Formação Efeitos fetais Período pós-organogénese Estrutura Função

Efeitos teratogénicos Factores genéticos Deficiência/anomalia dos genes Delecção cromossómica Translocações desequilibradas Aneuploidia/cromossomas supranumerários

Efeitos teratogénicos Factores extrínsecos Medicamentos Substâncias químicas Radiações Agentes ambienciais Hipertermia Anomalias metabólicas maternas Infecções Factores mecânicos

Efeitos teratogénicos Conceitos básicos de teratogénese Estado do desenvolvimento embrionário Dose e duração da exposição teratogénica Farmacocinética e metabolismo dos agentes teratogénicos Transporte placentário Diferenças relacionadas com a espécie

Fármacos com elevado potencial teratogénico (1) (Categorias X e D da FDA) Grupo farmacológico Fármaco Classe Retinóides Isotretinoína X Etretinato X Hormonas Androgénios X Danazol X Dietilstilbestrol X Anticoagulantes orais Varfarina X Antineoplásicos Metotrexato X Aminopterina X Ciclofosfamida D Busulfan D

Fármacos com elevado potencial teratogénico (2) (Categorias X e D da FDA) Grupo farmacológico Fármaco Classe Anticonvulsivantes Hidantoínas D Dionas D Ácido valpróico D Carbamazepina D Fensuximida D fenobarbital D Antimicrobianos Tetraciclinas D Estreptomicina D/X Ribavirina X Quinino D/X

Fármacos com elevado potencial teratogénico (3) (Categorias X e D da FDA) Grupo farmacológico Fármaco Classe Outros Talidomida X Iodo radioactivo X Leuprolide X Lítio D Penicilamina D Inibidores da ECA D Metimazol D

Teratogénese - Categorias C, D e X da FDA Categoria C Usados correntemente nas grávidas, não existem estudos controlados Efeitos adversos registados só em animais de laboratório Categoria D Evidência de risco para o feto humano O risco pode ser aceitável se: O fármaco for necessário para tratar situação de alto risco da grávida Não houver alternativas eficazes com menor risco fetal Categoria X Anomalias fetais demonstradas na espécie humana O risco fetal ultrapassa claramente o benefício materno Os fármacos desta categoria estão CONTRAINDICADOS nas grávidas ou em mulheres em situação de engravidar

Risco iatrogénico na gravidez Causas da incorrecta avaliação do risco iatrogénico pela grávida Informação errada ou insuficiente Percepção errada do risco

Risco iatrogénico na gravidez Com raras excepções, os fármacos de uso comum (analgésicos, antieméticos, antibióticos...) NÃO TÊM EFEITOS TERATOGÉNICOS Mas, como princípio geral, o seu uso na gravidez deverá ser SEMPRE restringido às indicações terapêuticas formais

Risco iatrogénico na gravidez Informação deficiente da grávida: Órgãos de informação geral Livros pretensamente didácticos (Will my baby be normal?, J. Scher, 1983) Profissionais de saúde

Risco iatrogénico na gravidez Percepção errada do risco pela grávida: Atitude negativista Ambivalência face à gravidez Desculpabilização de uma opção

Efeitos teratogénicos Retinóides Isotretinoína (Acne) Ouvido, encéfalo, coração, timo Etretinato (Psoríase) SNC, crânio-faciais, esqueleto

Efeitos teratogénicos Hormonas Androgénios Virilização genitais externos feto feminino Danazol (~ aos androgénios) Dietilstilbestrol PPT, aborto, grav. ectópica, carcinoma vaginal de células claras

Efeitos teratogénicos Anticoagulantes orais Varfarina Embriopatia varfarínica (15-25%) Hipoplasia nasal Rarefação das epífises Hidro/microcefalia Efeitos fetais Microcefalia, cataratas, hemorragias

Efeitos teratogénicos Antimicrobianos Tetraciclinas Coloração amarelo-acastanhada da 1ª dentição, hipoplasia do esmalte, cáries Cloranfenicol Coloração acinzentada da pele dos RN Quinino Risco de aborto. Só indicado em quadros graves de malária a p. falciparum resistente à Cloroquina Ribavirina: Antiviral em aerosol (vírus sinciciais) Altamente teratogénico em roedores. Formalmente contraindicado na gravidez.

Efeitos teratogénicos Antineoplásicos Antagonistas do ácido fólico (aminopterina, MTX) Síndrome fetal da aminopterina ACIU, craniostose, hidrocefalia, hipertelorismo, micrognatismo, fenda palatina... Agentes alquilantes (Busulfan, ciclofosfamida, etc.) Fenda palatina, def. oculares, agenésia digital, imperfuração anal, ACIU, etc.

Efeitos teratogénicos Anticonvulsivantes Grupo da hidantoína (fenitoína, etc.) Síndrome fetal da hidantoína Anomalias crânio-faciais Hipoplasia das falanges distais e das unhas ACIU, atraso mental Grupo das dionas: Como o anterior Carbamazepina: Menor incidência de anomalias Ácido valpróico: Deficiências do tubo neural < 2%

Efeitos teratogénicos Outros medicamentos (1) Lítio Sindrome de Ebstein, anomalias do SNC Penicilamina Alterações do tec. conjuntivo (cutis laxa, hiperflexibilidade articular, etc.) Talidomida Focomélia

Efeitos teratogénicos Outros medicamentos (2) IECA Displasia renal, oligoânios, insuf. renal RN Metimazol Rara/ aplasia cutis (couro cabeludo), hipotiroidismo no RN Iodo Risco de hipotiroidismo e aum. vol. da tiróide do RN Leuprolide Agonista GnRH. Hidrocefalia e malf. vertebrais no coelho.

Medicação na mulher grávida Analgésicos Antimicrobianos Antimicóticos Antivirais Antiparasitários Anticonvulsivantes Terap. cardivascular Terap. da asma Psicofármacos Medicação tiroideia Imunossupressores Antineoplásicos Progestagéneos e estro-progestativos

Medicação na mulher grávida Analgésicos Paracetamol (acetominofeno) Analgésico 1ª escolha Aspirina Evitar uso prolongado (hemorragias, abol. contractilidade) AINE Constrição canal arterial, oligoâmnios (> 32ª sem.!) Narcóticos Depressão respiratória NN, síndrome de privação no RN

Medicação na mulher grávida Antimicrobianos Penicilina, amoxicilina, ampicilina (B) Muito seguros. Conc. fetais = conc. maternas Cefalosporinas (B/C) Como as penicilinas. Se contêm N-metiltioterazol: hipoplasia testicular (só observada em animais de laboratório) Eritromicina/Azitromicina (B) Fraca concentração fetal Aminoglicosidos (C/D) Alta conc. fetal, usar SÓ em 2ª escolha. ESTREPTOMICINA (D)

Medicação na mulher grávida Antimicrobianos Aztreonam, Clindamicina, Vancomicina (C) Não há ensaios controlados. O seu extenso uso na grávida não revelou efeitos fetais significativos Sulfonamidas (B) Hiperbilirrubinémia NN se usados pouco tempo antes do parto Trimetroprim (C) Fraco antagonista do ácido fólico, sem efeitos fetais adversos Nitrofurantoína (B) Só contraindicada em grávidas com défice de G6-PD (hemólise RN)

Medicação na mulher grávida Antimicrobianos Fluoroquinolonas (C) Sem efeitos no feto humano. Artropatia irreversível em animais de laboratório. Tuberculostáticos (B) Exceptuando a ESTREPTOMICINA (D), estes agentes não afectam o feto.

Medicação na mulher grávida Antimicóticos Derivados do econazol, anfotericina B (B) Não comportam riscos fetais. Griseofulvina (C/D) Avaliação insuficiente. Anomalias do esqueleto e SNC em animais de laboratório.

Medicação na mulher grávida Antivirais Aciclovir (B) Sem efeitos no feto humano. Zidovudine (AZT) (C) Não estão registados efeitos fetais, continua em estudo. Interferão Pouco estudado. Benefícios superiores ao possível risco

Medicação na mulher grávida Antiparasitários Metronidazol (B) Sem efeitos no feto humano Antimaláricos (B) Não afectam o feto se usados em profilaxia e terapêutica. QUININO! Espiramicina (C) e sulfadiazina (B) Terap. da toxoplasmose. Sem efeitos no feto humano. Anti-helmínticos (C) Sem estudos controlados, sem anomalias descritas no feto humano.

Medicação na mulher grávida Anticonvulsivantes Fenobarbital, etosuximida (B) Sem efeitos significativos no feto humano. Terapêutica da asma Beta-adrenérgicos, corticóides, fluidificantes (B) Não afectam o feto se usados em doses profilácticas e terapêuticas. Atenção aos efeitos combinados!

Medicação na mulher grávida Psicofármacos Sedativos, hipnóticos e tranquilizantes Barbitúricos: Sem efeitos significativos no feto humano Benzodiazepinas: Sem efeitos teratogénicos demonstrados; não usar antes/durante o parto. Antidepressivos Tricíclicos (amitriptilina, imipramina) (C): Sem efeitos teratogénicos demonstrados. Inibidores da MAO (C/D): Riscos secundários potenciais, não devem ser prescritos a grávidas. Fluoxetina (B): Sem efeitos teratogénicos.

Medicação na mulher grávida Terapêutica cardiovascular Fármaco Possíveis efeitos adversos Bloq. canais Ca++ Fluxo plac. ⇩, depressão do miocárdio Diazóxido Hipoglicémia, anomalias das faneras Nitroprussiato Na+ Toxicidade do cianeto Furosemida (C) Fluxo placentário ⇩, hiperbilirrubinémia Espironalactona (D) Feminização do feto masculino Acetazolamida (C) Anomalias dos membros * Tiazidas (C/D) Risco 1º trim.(?), trombocitopénia NN * Só em animais de laboratório

Medicação na mulher grávida Terapêutica cardiovascular À excepção dos IECA, os fármacos correntemente usados no tratamento da HTA Bloqueadores beta-adrenérgicos, metildopa, hidralazina, atenolol, etc., apesar de classificados na categoria C, não comportam riscos teratogénicos

Medicação na mulher grávida Terapêutica cardiovascular Anticoagulantes Heparina Antiarrítmicos Digoxina, quinidina, lidocaína, bretílio, amiodarona (C) Disopiramida (C): Provoca contractilidade uterina Antianginosos Nitritos, dipiridamole (C): Uso seguro Bloq. canais Ca++ (C): Possível diminuição da perfusão U-P, utilizados no PPT pelo seu efeito tocolítico

Medicação na mulher grávida Medicação tiroideia Tiroxina: Fraca conc. fetal, sem riscos Antitiroideus PTU: Hipotiroidismo NN raro Metimazol e Iodo: Já discutidos Imunossupressores Corticosteróides: Usar sempre que justificado Azatioprina e ciclofosfamida: Imprescindíveis em grávidas transplantadas

Medicação na mulher grávida Progestagéneos e estro-progestativos Mesmo que estes fármacos (ACO, progestagéneos) tenham risco teratogénico potencial, este é diminuto e sem significado biológico A exposição no início da gravidez (<60º dia) do embrião masculino aos progestagéneos derivados da testosterona (etisterona, noretindrona, norgestrel, noretinodiol) pode duplicar o risco de hipospádias que, contudo, se mantém muito baixo

Efeitos teratogénicos não farmacológicos Álcool Síndrome fetal alcoólico (>80g/d, risco se >40g/d) Deficiente crescimento fetal e NN Anomalias do SNC Irratibilidade RN Desenvolvimento mental e intelectual retardado Duas das seguintes anomalias morfológicas crânio-faciais: Microcefalia Microftalmia / Fendas palpebrais encurtadas Lábio superior fino e maxilar superior hipoplásico Malformações cardíacas e do esqueleto

Efeitos teratogénicos não farmacológicos Tabaco > 5 cigarros/dia  Dim. média do peso fetal = 200g Aumento da incidência de: Aborto 2º trimestre DPPNI PPT RPM Mortalidade PN Incidência de malformações NÃO aumentada

Efeitos teratogénicos não farmacológicos Cafeína (1 café: ± 75mg de cafeína) > 200mg/dia  Duplica o risco de aborto precoce * > 300mg/dia  Dim. do crescimento fetal Sem malformações associadas Cocaína Malformações génito-urinárias (?) Vasoconstrição placentária  Infartos cerebrais Efeitos fetais  aos provocados pelo tabaco Síndrome de abstinência NN * Weng X et al. AJOG 2008; 198: 279-81

Efeitos teratogénicos não farmacológicos Anfetaminas Taxa de malformações não aumentada Aumento hemorragia IV no RN (?) Cannabis Provavelmente por associação ao tabagismo: ACIU PPT Anomalias de redução dos membros (?) Não provoca síndrome de abstinência NN

Efeitos teratogénicos não farmacológicos Opiáceos (Heroína) ACIU, PPT, morte PN    Síndr. de abstinência NN (30 – 90% dos RN) Risco de malformações devido à associação com outras substâncias (estricnina, quinino, coumadina, etc.)

Efeitos teratogénicos não farmacológicos Radiações ionizantes Exames radiológicos comuns Exposição < 5 rads  Sem riscos p/ embrião e feto Radioterapia Microcefalia, atraso mental, neoplasias Raios catódicos (TV, monitores) Sem riscos para o embrião e feto Ultrassons US para diagnóstico  Sem riscos para embrião e feto

Efeitos teratogénicos não farmacológicos Radiações ionizantes Irradiação fetal em exames radiológicos comuns Tipo de exame Rads por exame (Irradiação média) Tórax 0,01 Série gastro-duodenal 0,56 Clister opaco 0,80 Urografia de eliminação 0,40 Abdómen simples 0,30 Colecistografia 0,30 Coluna lombar 0,28 Bacia 0,04

Efeitos teratogénicos não farmacológicos Agentes ambienciais Pouco estudados! Metil-mercúrio Microcefalia, atraso mental, paralisia cerebral Chumbo Abortos, toxicidade SNC, morte fetal Bifenilos clorados ACIU, exoftalmia, pele acastanhada no RN Tolueno Malformações semelhantes às do álcool (?) Pesticidas Organofosforados e carbamatos: Malformações não estudadas

Efeitos teratogénicos não farmacológicos Hipertermia ( ≥ 38,9ºC) Atraso de crescimento Defeitos do SNC Atraso mental, microcefalia, microftalmia, hipotonia Dismorfias faciais Hipoplasia facial, micrognatismo, fenda labial/palatina

Efeitos teratogénicos não farmacológicos Factores mecânicos Oligoâmnios (RPM) Deformações do maciço facial e abóbada craniana Hipoplasia pulmonar Bridas amnióticas Amputações dos membros, deformações somáticas

Efeitos teratogénicos não farmacológicos Infecções Factor teratogénico importante Tema de outras aulas!