Pneumonia Associada à Ventilação Valor diagnóstico: PCR e PCT Luís Telo Brasília,

Sumário: 1.Contexto diagnóstico 2.Papel dum biomarcador/biologia 3.Valorização estatística 4.Marcador de infecção 5.Estudos no diagnóstico de VAP 6.Conclusões Pneumonia Associada à Ventilação Valor diagnóstico: PCR e PCT Sem conflitos de interesse a declarar

“Medicine is a science of uncertainty and an art of probability” William Osler “Medicine is a science of uncertainty and an art of probability” William Osler Critérios Clínicos: elevada Se e baixa Sp Critérios Clínicos: elevada Se e baixa Sp - - temp. central >38,3ºC - leucócitos > /mm 3 ou < 5.000/mm 3 - sec. brônquicas purulentas - RxTx – infiltrado novo ou persistente (baixo acordo inter-observador) Chest 2000;117:188S-190S Chest 2000;117:188S-190S RxTx mais 2 dos critérios clínicos : Se 69%; Sp 75% RxTx mais 2 dos critérios clínicos : Se 69%; Sp 75% Thorax 1999; 54: Diagnóstico da VAP

- Um critério clínico, apenas, poderá indicar testes diagnósticos - Considerar instabilidade hemodinâmica ou deterioração gasométrica sob VM AJRCCM 2000; 161:  da Se com TC-Tórax – 1/3 dos casos (nomeadamente no ARDS) Radiology 1993;188: ARDS – maior índice de suspeita Diagnóstico da VAP Os critérios clínicos têm uma moderada capacidade preditiva em diagnosticar pneumonia.

Temperatura (ºC) ≥36.5 ≤38.4=0; ≥38.5 ≤38.9=1; ≥39 ≤36=2 Leucograma ≥4.000 ≤11.000=0; =1 Bastonados ≥ 50% + 1 Sec. Brônquicas Sem SB=0; SB não P=1; SB P=2 PaO 2 /F I O 2 >240 ou ARDS=0; ≤ 240 e S/ ARDS=2 Rad. Tx S/ infiltrado=0; Difuso=1; Localizado=2 Prog. Infiltrados S/ progressão=0; Progressão=2 Cultura AT Nada a rara/ligeira=0; Moder./abundante = 1 Bactérias iguais ao gram +1 Pugin J. et al. ARRD 1991;143: Singh N. et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162: CPIS - Clinical Pulmonary Infection Score probabilidade pré teste de pneumonia Se > 6 pneumonia mais provável: Se 72%; Sp 85% Diagnóstico da VAP

“Invasive diagnostic testing is not needed routinely to manage suspected ventilator-associated pneumonia” Niederman MS, Torres A, Summer W AJRCCM 1994;150: “Invasive diagnostic testing should be routinely used to manage ventilated patients with suspected pneumonia” Chastre J, Fagon JY AJRCCM 1994;150: “It has become clear that there is no irrefutable reference on which to rely in the calculation of Se and Sp of diagnostic tests for VAP, there are simply to many confounders” Torres A, Ewing S. NEJM 2004;350: Diagnóstico da VAP O diagnóstico definitivo requer documentação microbiológica, apesar da identificação duma etiologia específica não ser frequentemente possível. O diagnóstico definitivo requer documentação microbiológica, apesar da identificação duma etiologia específica não ser frequentemente possível. Guidelines ATS/IDSA 2005

Diagnóstico da VAP As culturas bacterianas necessitam, pelo menos, 24-48h. Tempo demasiadamente longo para suportar a decisão de iniciar antibioticoterapia. Iregui M et al. Chest 2002;122:

Mortalidade (%) Rello et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196–200; Alvarez-Lerma. Intensive Care Med 1996;22:387–394 Ibrahim et al. Chest 2000;118:146–155; Luna et al. Chest 1997;111:676–685 Garnacho-Montero et al. Crit Care Med 2003;31:2742–2751; Vallés et al. Chest 2003;123:1615–1624 Garnacho-Mont.(Sepsis…) Luna (VAP) Ibrahim (Bact.) Vallés (Sepsis grave..) Alvarez-Lerma (Pn. Nos) Rello (VAP) Terapêutica apropriada Terapêutica inapropriada VAP-MortalidadadeVAP-Mortalidadade

1.“Screening” 2.Diagnóstico 3.Estratificação do risco 4.Monitorizar a resposta à terapêutica 5.“Antibiotic stewardship” Nas infecções o marcador ideal deveria permitir um diagnóstico precoce, ajudar a diferenciar causa bacteriana de causa não bacteriana e informar acerca do curso clínico e prognóstico.” Muller B. Am J Resp Crit Care Med 2005;171(ed): 2-3 PCR/PCT no diagnóstico da VAP Biomarcador

PCR/PCT - Biologia PCRPCT Proteína de fase aguda (Precipita fracção C Strep.pn.) Percursor da calcitonina (hormokine) Produção Excreção Hepática (IL-6); 4-6 h após estímulo; activa via clássica complemento Hepática; C.monucleares sangue/pulmão e neuro- endócrinas (resposta a citocinas); 4 h Pico36-50 h8-14 h Semi-vidaLonga Factores de interferência Ins. hepáticaIns. hepática; C. medulares tiróide; CPPC Laboratório Custo Fácil /Reprodutível ± 5 euros Fácil/Reprodutível ± 10 euros Póvoa P. Intensive Care Med 2002;28: Simon L et al. CID 2004;39: Christ-Crain M et al. Eur Respir J 2007;30:

Doença - Biomarcador presenteausente +ab PPV a/a+b -c d NPV d/c+d sensibilidade a/a+c especificidade d/b+d PCR/PCT no diagnóstico da VAP Cortesia de Póvoa P.

ROC sensibilidade 1-especificidade random teste PCR/PCT no diagnóstico da VAP Cortesia de Póvoa P.

Nível de precisão diagnóstica+LR-LRAUC Elevada>10<0.1>0.9 Intermédia5 – – – 0.9 Baixa2 – 50.3 – – 0.7 Muito baixa<2>0.5<0.5 Ratio de 2 probabilidades +LR: sensibilidade / (1 - especificidade)ter relação com -LR: (1 - sensibilidade)/ especificidadenão ter relação com Cortesia de Póvoa P. Precisão Diagnóstica de um Teste A qualidade de informação fornecida por um teste diagnóstico e consequentemente a sua utilidade depende da capacidade em identificar/negar a doença.

“Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection:a systematic review and meta-analysis.” Simon L et al. CID 2005;40: Erratum 12 estudos Medline database Conclusão: A PCT seria melhor que a PCR a diferenciar bacterianas de virais e bacterianas de outros processos inflamatórios não infecciosos

“Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis in critically ill adults and after surgery or trauma: A systematic review and meta-analysis.” Uzzan B et al. Crit Care Med 2006;34: Conclusão: “Procalcitonin represents a good biological diagnostic marker for sepsis….is superior to C- reactive protein….should be included in diagnostic guidelines for sepsis and in clinical pratice in intensive care units.”

“Accuracy of procalcitonin for sepsis diagnosis in critically ill patients: systematic review and meta-analysis.” Tang BMP et al. Lancet Infect Dis 2007;7: Na avaliação conjunta dos 18 estudos Se e Sp média de 71% (95% CI 67-76) ROC 0.78 (95% CI ) Conclusão: “Procalcitonin cannot reliably differentiate sepsis from other non-infectious causes of systemic inflammatory response syndrome in critically ill adult patients not lend support to the widespread use of the procalcitonin test in critical care settings.”

Biomarcadores e Diagnóstico de Infecção Sensibilid.(%)Especific.(%)AUC PCT PCR Simon CID 2004;39:206. Erratum: CID 2005;40:1386 van der Meer BMJ 2005;331:26 Uzzan CCM 2006;34:1996 Tang Lancet Infect Dis 2007;7:210 Problemas: 1.Heterogeneidade na avaliação 2.Critérios da Conferência de Consenso ACCP/SCCM para considerar a presença ou ausência de infecção (avaliação do grau de gravidade clínica) 3.Gold standard: presença de infecção documentada versus sem infecção e sem terapêutica antibiótica (Cohen CCM 2001;29:880) Póvoa Curr Opin Infect Dis 2008;21:157

UCIMC; 96 doentes consecutivos (2 anos); mini-pLBA cego (≥10 3cfu/ml); sem AB por 3 dias; Controlo n = 10 (pós –op. cir. elect. ginec. ou intestinal) “Alveolar and Serum Procalcitonin. Diagnostic and prognostic value in ventilator-associated pneumonia.” Duflo F et al. Anesthesiology 2002;96:74-79 S/interesse diag. Difer. Sign. até ao 3º dia PCT sérica na VAP 11,5 ng/ml (5,9-17,0) versus 1,5 ng/ml (1,1-1,9) C/ VAP n = 44 S/ VAP n = 52 PCR/PCT no diagnóstico da VAP

PCT sérica Cut-off 3,9ng/ml Se: 41% ; Sp: 100% AUC: Teste altamente específico, evitaria o uso excessivo de AB ? PCR/PCT no diagnóstico da VAP “Alveolar and Serum Procalcitonin. Diagnostic and prognostic value in ventilator-associated pneumonia.” Duflo F et al. Anesthesiology 2002;96:74-79

“C-reactive protein as a marker of infection in critically ill patients.” Póvoa P et al. Clin Microbiol Infect 2005;11: PCR/PCT no diagnóstico da VAP 112 doentes (76 infectados - bact.positiva; 36 não infectados) PCR 8,7mg/dl Se 93,4% Sp 86,1% AUC 0,93 Sub-grupo de VAP n = 48 PCR média de 19,6 mg/dl PCR 9,6 mg/dl Se 87,5% Sp 86,1% AUC 0,92 PCR+Temp.>38,1ºC Sp 100% Se 52,1% PCR + temperatura...aumenta a especificidade diagnóstica na VAP

“Early identification of intensive care unit-acquired infections with daily monitoring of C-recative protein: a prospective observational study.” Póvoa P et al. Crit Care 2006;10:R63 PCR/PCT no diagnóstico da VAP Estudo de 63 doentes: 35 infecções adquiridas na UCI(20 casos de VAP) e 28 não infectados; PCR: cut-off 8,7mg/dl Elevado risco de infecção Baixo risco de infecção Aumento na PCR em relação ao dia anterior > 4,1mg/dl associado a um valor > 8,7mg/dl  risco de infecção de 88% Determinações seriadas importantes na decisão clínica (ex.culturais/ATB)

“ Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells and the diagnosis of pneumonia.” Gibot S et al. N Engl J Med 2004;350: UCIM; mini-pLBA (≥10 3cfu/ml); estudo negativo para PCT e PCR PCR/PCT no diagnóstico da VAP

“Prognostic role of clinical and laboratory criteria to identify early ventilator- associated pneumonia in brain injury.” Pelosi P et al. Chest 2008;134: PCT à admissão VAP precoce n= 25VAP precoce severa PCT à admissão elevada correlaciona-se com o desenvolvimento de VAP precoce, sobretudo severa. PCR sem utilidade. 58 doentes com trauma cerebral exclusivo (GCS≤8); PCT e PCR à admissão e ao 3º-4º dia de internamento; AT ou LBA quantificado; PCR/PCT no diagnóstico da VAP Cut-off: 1,2 ng/ml Se: 92,3% Sp: 90,9% AUC: 0,94 Cut-off: 0,77ng/ml Se:76% Sp:75,8% AUC: 0,78

PCT 2.99ng/mlPCR 19.69mg/dlPCT + CPIS 44 doentes médicos com VM ≥ 48h; Gold standard: LBA quant. Exclusão: infecção activa à admissão/outras inf. nosoc.,CPPC, C.medular tiroide “Sequential measurements of procalcitonin levels in diagnosing ventilator- associated pneumonia.” Ramirez P et al. Eur Respir J 2008;31: PCR/PCT no diagnóstico da VAP AUC:0.870 Se 78%; NPV 94% Sp 97%; PPV 87.5% AUC:0.714 Se 56%; NPV 89% Sp 91%; PPV 62.5% AUC:0.961 Se 67%; NPV 92% Sp 100%; PPV 100%

“Sequential measurements of procalcitonin levels in diagnosing ventilator- associated pneumonia.” Ramirez P et al. Eur Respir J 2008;31: NS PCT e PCR significativamente aumentadas no dia do diagnóstico (sobretudo no grupo confirmado).Entre VAP não confirmada/confirmada só PCT revelou diferença significativa. PCR e PCT no LBA sem utilidade diagnóstica. PCR/PCT no diagnóstico da VAP

“Usefulness of procalcitonin for the diagnosis of ventilator-associated pneumonia.” Luyt C-E et al.Intensive Care Med 2008;38: episódios suspeitos de VAP (41 doentes); LBA quant. (sem AB prévios) (Δ t ≤ 5 dias) Sem diferença significativa no dia da suspeita de VAP; Cinética durante 5 dias prévios baixo valor diagnóstico (aumento em 41% na VAP vs 15% - VPP 68% VPN 65%). PCR/PCT no diagnóstico da VAP

EstudoGold Standard ResultadosComentários Duflo Anesth.2002 UCI-MC n = 96 Mini-LBAp (quant.) PCT 3,9ng/ml Se 41%; Sp 100% AUC 0,787 Interesse diag. Gibot NEJM 2004 UCI-M n = 110 Mini-LBAp (quant.) PCT 2,6±0,8ng/ml (NS) PCR 18,4±10,8mg/dl (NS) Estudo negativo Infecções concom. não excluídas Póvoa CMInf UCI-MC n = 48 Bact. Positiva (não quant.) PCR 9,6mg/dl Se 87,5% Sp 86,1% AUC 0,92 Interesse diag. Alguma limitação no gold standard Pelosi Chest 2008 UCI-TCE n = 58 AT/LBA (quant.) PCT ≥ 0,77ng/ml (admissão) Se 76%; Sp 75,8% AUC 0,78 PCT screening na VAP prec. (severa) PCR s/ interesse Ramirez ERJ 2008 UCI-M n = 44 LBA (quant.)PCT 2.99ng/ml Se 78%; Sp 97%; AUC 0,870 PCR 19,69 mg/dl Se 56% Sp 91; AUC 0,714 Interesse diag. (sobretudo PCT) Bom controlo exclusões Luyt ICM 2008 UCI-MC (cardíacos) n = 73 LBA (quant.)PCT ≥ 0,5ng/ml Se 72% Sp 24%  D-5 a D1: Se 41%; Sp 85% Estudo negativo Screening sem interesse Factores diversos para aumento PCT

Conclusões: 1.Valorização, no apoio à decisão de tratar, não completamente esclarecida (resultados discordantes; elevada % de falsos negativos e positivos). 2.Usar, sempre, em combinação com uma adequada avaliação clínica, podendo ser uma boa ajuda no algoritmo diagnóstico da VAP (indicadores complementares de diagnóstico). 3.Dinâmicos - a sua evolução pode ser mais informativa que uma determinação pontual. PCR/PCT no diagnóstico da VAP