Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215 Anti-fúngicos Números de anti-fúngicos disponíveis aumentou 30% desde 2000 Atualmente, existem 15 agentes aprovados para uso clínico Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Drogas para Tratamento de Infecções Fúngicas Sistêmicas Posaconazol Drogas para Tratamento de Infecções Fúngicas Sistêmicas Voriconazol Caspofungina AmBisome Fluconazol Amphocil Abelcet Itraconazol Cetoconazol 5-fluorocitosina Anfotericina B 1950 1960 1970 1980 1990 2000

I-Polienos: Anfotericina B (AMB) e Nistatina Anti-fúngicos I-Polienos: Anfotericina B (AMB) e Nistatina Polienos  ligação ao ergosterol da parede do fungo  rutura da permeabilidade por formação de poros  efluxo de K+ e moléculas intra-celulares  morte do fungo AMB : Ação pró-inflamatória  estímulo a imunidade inata AMB interação com TLR-2; CD14; liberação de citocinas, quimiocinas e outros Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

redução da afinidade para AMB Anti-fúngicos AMB: resistência Redução da biosíntese do ergosterol Síntese de esteróis alternativos redução da afinidade para AMB Resistência a AMB  Aspergillus terreus Scedosporium apiospermum Scedosporium prolificum Trichosporon spp Candida lusitaniae

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215 Anti-fúngicos AMB – Via endovenosa(EV) e via inalatória Formulações: Anfotericina B deoxicolato (AMB-D) - Fungizon Anfotericina B liposomal (L-AMB) - Ambisone Anfotericina B complexos lipídeos (ABLC) - Abelcet Anfotericina B dispersão coloidal (ABCD) – Amfotec;Amfocil  Baixa concentração no LCR < 5% da concentração do soro e no vítreo Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28 Anti-fúngicos Indicação:FDA Aspergillus Cryptococcus Blastomyces Candida Histoplasma Zygomycoces Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Resposta clínica em Leveduras  Chandrasekar P, International Journal of Antimicrobial Agents Volume 27, Supplement 1, June 2006, Pages 31-35

Resposta clínica em fungos filamentosos  Chandrasekar P, International Journal of Antimicrobial Agents Volume 27, Supplement 1, June 2006, Pages 31-35

Pontos principais de deposição da ABLC Criptococos Histoplasma PBMicose Zigomiceto Aspergillus

Neutropenia + febre  L- AMB X voriconazole Anti-fúngicos Indicação: Neutropenia + febre  L- AMB X voriconazole Walsh et al. N Engl J Med 2002;346(4):225-234 Aspergilose invasiva  segunda linha de tratamento Walsh et al. Clin Infect Dis 2008;46(3);327-360 Zicomicose  demora na prescrição da AMB = 2 vezes mais risco de morte Chamilos et al. CID,2008

AMB + 5-Flucitosina  meningite por cryptococcus spp. Anti-fúngicos AMB + 5-Flucitosina  meningite por cryptococcus spp. Saag et al.Clin Infec Dis 2000;3094):710-780 AMB formação lipídica(L-AMB)  Micoses endêmicas Histoplasmose; Coccidiodomicose; Blastomicose;Esporotricose Johson et al.Ann Inter Med 2002;137(2):105-109

AMB + 5-Flucitosina  meningite por cryptococcus spp. Anti-fúngicos AMB + 5-Flucitosina  meningite por cryptococcus spp. Saag et al.Clin Infec Dis 2000;3094):710-780 AMB formação lipídica(L-AMB)  Micoses endêmicas Histoplasmose; Coccidiodomicose; Blastomicose;Esporotricose Johson et al.Ann Inter Med 2002;137(2):105-109 Histoplasmose disseminada Blastomicose moderada, grave e disseminada

AMB-D – não deve ser usada Novos Anti-fúngicos AMB por via inalatória AMB-D – não deve ser usada L-AMB - preparação lipídicas são os preferidos Indicações: prevenção de infecções fúngicas pulmonares em transplantados de pulmão e em recipientes de TMO Prevenção da Aspergilose invasiva(98,3%) em pacientes com Neutropenia prolongada – L-AMB / ABCL 2x/semana Borro et al. Transplant Proc 2008;40(9):3090-3093 Rijnders et al. Clin Infect Dis 2008;46(9):1401-1408

AMB-D – não deve ser usado Novos Anti-fúngicos AMB por via inalatória AMB-D – não deve ser usado L-AMB - preparação lipídicas são os preferidos Nebulised corticosteroid and amphotericin B: an alternative treatment for ABPA? Eur Respir J 2008;31(4):908-909 Godet C et al. Efficacy of nebulised liposomal amphotericin B in the attack and maintenance treatment of ABPA Eur Respir J 2012 39:1261-1263

L-AMB manteve o paciente sem recidiva 6 meses após retirada do CO Novos Anti-fúngicos AMB por via inalatória AMB-D – não deve ser usado L-AMB - preparação lipídicas são os preferidos L-AMB manteve o paciente sem recidiva 6 meses após retirada do CO Nebulised corticosteroid and amphotericin B: an alternative treatment for ABPA? Eur Respir J 2008;31(4):908-909 Godet C et al. Efficacy of nebulised liposomal amphotericin B in the attack and maintenance treatment of ABPA Eur Respir J 2012 39:1261-1263

AMB-D: dose – 0,7-1mg/kg/peso/dia.  30% nefrotoxicidade Novos Anti-fúngicos AMB-D: dose – 0,7-1mg/kg/peso/dia.  30% nefrotoxicidade AMB-L: dose – 3mg/Kg/peso/dia vs. 10mg/Kg/peso/dia AMBiLoad Trial. Clin Infec Dis,2007 AMB-D infusão venosa: Febre, calafrios, mialgias, broncoespasmo, náuseas, vômitos, taquicardia, taquipnéia, flebite Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Acúmulo de metilsterol  inibição do crescimento e replicação Novos Anti-fúngicos II-Triazólicos Ação na membrana do fungo por inibição do citocromo P450(CYP)-14--desmetilase dependente, impedindo a conversão do lanosterol  ergosterol Acúmulo de metilsterol  inibição do crescimento e replicação Razão da AUC/MIC + atividade fungicida ou fungistática in vitro  preditores de eficiência da droga Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

O Voriconazol  induz a expressão dos TLR2, fator nuclear-kB e TNF- Novos Anti-fúngicos II-Triazólicos Ação na membrana do fungo por inibição do citocromo P450(CYP)-14--desmetilase dependente, impedindo a conversão do lanosterol  ergosterol  lise e morte celular A falta do esgosterol aumenta a vunerabilidade do fungo ao estresse oxidativo fagocítico. O Voriconazol  induz a expressão dos TLR2, fator nuclear-kB e TNF- Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Itraconazol e Posaconazole  3A4, 2C9, 2C19 Novos Anti-fúngicos Inibição cruzada dos P450(CYP): 3A4, 2C9, 2C19 são responsáveis por muitos dos efeitos colaterais e perfil de interação de drogas descritos nessas classes Itraconazol e Posaconazole  3A4, 2C9, 2C19 Voriconazole  3A4, 2C9, 2C19 Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM AZÓLICOS Aumento da concentração do fármaco: Aminofilina/teofilina – Flu e Itra Bloqueadores de canais de cálcio – todos Ciclosporina – todos Midazolam – Itra e Ceto Cumarínicos – todos Hipoglicemiantes – Flu, Itra, Vori Rifampicina e Rifabutina – Voriconazol é contra-indicado Inibidores de proteases - Itra e Ceto Corticosteróides - todos Inibidores de bomba de prótons e INH -  concentração Shikanai-Yasuda Rer Bras Med Tropical 200639(3):297-310

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM AZÓLICOS Várias classes de drogas interagem com os azólicos,quer reduzindo os níveis séricos do antifúngico:  rifampicina, isoniazida, fenitoína, fenobarbital, cabamazepina Quer elevando os níveis de outros fármacos  ciclosporina, digoxina, terfenadina, warfarina,benzodiazepínicos e inibidores de protease do HIV Martinez R. J Bras pneumol. 2006;32(5):449-60 Shikanai-Yasuda Rer Bras Med Tropical 200639(3):297-310

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM AZÓLICOS Prolongamento do intervalo QTc Associação: cisaprida, quinidina, antibióticos  Teratogênico, embriotóxico, leite materno Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28 Anti-fúngicos Fluconazol – triazólico mais receitado Excelente biodisponibilidade Sangue: 80% da dose ingerida SNC: 70% da concentração do sangue 60%-70% eliminado pela urina – dose ajustada Perfil de efeitos colaterais Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215 Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Fluconazol – triazólico mais receitado Anti-fúngicos Fluconazol – triazólico mais receitado Ativo contra Candida spp, exceto: Candida kruzei, Candida glabrata Ativo para Cryptococcus e Coccidiodomyces Não é ativo contra: Aspergillus, Fusarium, Pseudoallescheria, Zigomycetes Aumento da concentração dessas drogas: Fenitoina, warfarim, Rifabutina,Ciclosporina Nivel reduzido associado a Rifampicina Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Fluconazol - indicações Anti-fúngicos Fluconazol - indicações I- Candidíase de oro-faringe (OPC) 100mg/dia por 7-14 dias 750mg/ dose única Papas PG et al. Clin Infec Dis,2004 II- Profilaxia em pacientes de alto risco para doença fúngica invasiva. 400mg/dia nos primeiros 75 dias pós-TMO Slavin MA et al. J Infect Dis,1995

Fluconazol - indicações Anti-fúngicos Fluconazol - indicações III- Criptococose - meningite Fluconazol 400mg  após indução com AMB + 5-Flucitosina Assintomáticos com cultura (+) de espécimes pulmonares devem ser observados atentamente ou tratamento com Fluconazol 200-400mg por 3-6 meses 2- Sintomáticos leve/moderado ►Fluconazol 200-400mg/dia 6-12 semanas Consenso em Criptococose. Rev Soc Bras Med Trop 2008; 41(5):524-544 CID 2000;30:710-718

Fluconazol - indicações Anti-fúngicos Fluconazol - indicações III- Criptococose - meningite Fluconazol 400mg  após indução com AMB + 5-Flucitosina Doentes com lesão pulmonar e extrapulmonar sem lesão em SNC deve ser tratado como Meningite Tratamento para: doentes com criptococcemia – título de 1:8 para Ag criptocócico, sem evidências clínicas de doença ou urinocultura negativa e sem doença na próstata Consenso em Criptococose. Rev Soc Bras Med Trop 2008; 41(5):524-544 CID 2000;30:710-718

Anti-fúngicos Fluconazol - indicações IV - Coccidiodomicose: Meningite : 400-1200mg/dia  2g

Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128 Anti-fúngicos Itraconazol Cápsulas e suspensão com hidroxpropil-  ciclodextrin (HPCD) Depende da acidez do estômago para absorção Suspensão oral >30% de biodisponibilidade – dose dividida Dose única  estabilidade em 7-14 dias Determinar concentração sérica: 2 -10g/ml Metabolizado no fígado CYP450 3A4 hidroxitraconazol Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215 Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128

Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128 Anti-fúngicos Itraconazol - indicações 2ª linha na Aspergilose invasiva – “salvage therapy”(EUA) Histoplasmose e Blastomicose leve/moderada Aspergilose bronco-pulmonar alérgica Paracoccidiodomicose Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215 Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128

Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128 Anti- fúngicos Itraconazol - indicações Itraconazol 2ª linha na Aspergilose invasiva – “salvage therapy”(EUA) Histoplasmose e Blastomicose leve/moderada Aspergilose bronco-pulmonar alérgica Paracocidiodomicose  A via oral não é recomendado para doentes graves devido a controversias na absorção Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215 Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128

Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128 Anti-fúngicos Itraconazol – efeitos colaterais náuseas, vômitos <10% hipertriglicidemia e hipocalemia Aumento das enzimas hepáticas <5% Rash e prurido < 3% Solução oral – intolerância gastro-intestinal = 46% na dose de 400mg ICC tem sido descrito  K+, edema e hipertensão : aldosterona like Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215 Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128 Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128 Anti-fúngicos Voriconazol – 2ª geração de triazólicos Solúvel em água Estrutura semelhante ao Fluconazol Amplo espectro de ação, exceção do ZYGOMICETES Apresentação oral com 90% de biodisponibilidade venosa 3-6mg/Kg/dia nível estável em 5 a 6 dias  EV no 1º dia Evitar refeições com gordura Johnson LB. CID 2003;36(5):630-607 Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128

4mg/Kg/ EV dia duração do tratamento Anti-fúngicos Voriconazol 6mg/Kg/ EV 2x dia no 1ª dia 4mg/Kg/ EV dia duração do tratamento  40 Kg VO – 400mg 2x /dia 1º dia 200mg 2x/dia duração do tratamento  40Kg VO – metade da dose acima Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Crianças – hipermetabolismo 7mg/kg 2x dia EV ... com 200mg 2x dia Anti-fúngicos Voriconazol Crianças – hipermetabolismo 7mg/kg 2x dia EV ... com 200mg 2x dia Disfunção hepática –  50% dose Disfunção renal – sem reajuste Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128 Anti-fúngicos Voriconazol – efeitos colaterais Visão anormal > 30% 30’ após infusão Rash cutâneo Aumento das transaminases (avaliar FH) 5,5 mg/L – alucinações/encefalopatia Descendentes asiáticos -  CYP2C9 Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215 Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128 Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128 Anti-fúngicos Voriconazol – efeitos colaterais Visão anormal > 30% 30’ após infusão Rash cutâneo Aumento das transaminases (avaliar FH) 5,5 mg/L – alucinações/encefalopatia Descendentes asiáticos -  CYP2C9  Concentração sérica ≥ 2g/ml é considerada terapêutica Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215 Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128 Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128 Voriconazol – Indicações I- Aspergilose Invasiva  Voriconazole vs. Anfotericina B – Herbrecht R NEJM,2002; CID,2008 ► taxa de resposta - 58,2% e 31,6% ►12 semanas de sobrevivência – 70,8% e 57,9% Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215 Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128 Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Voriconazol – Indicações II- Neutropenia e febre persistente Voriconazole vs. Anfotericina B lipossomal Walsh TJ NEJM,2002; CID,2008 III- Fusarium e Scedosporium spp  63% de resposta Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128 Anti-fúngicos Posaconazol – 2ª geração de triazólicos  Lipofílico, ingerir com alimentos gordurosos Supensão oral sabor cereja 2 - 4 x/dia com comida ou solução nutritiva,  a biodisponibilidade em 98% e 220% Necessita de monitorização terapêutica da droga (TDM) Aspergillus ; Zigomycetes Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215 Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128 Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Posaconazol – 2ª geração de triazólicos Anti-fúngicos Posaconazol – 2ª geração de triazólicos  Lipofílico, ingerir com alimentos gordurosos Supensão oral sabor cereja 2 - 4 x/dia com comida ou solução nutritiva,  a biodisponibilidade em 98% e 220% Necessita de monitorização terapêutica da droga(TDM) Aspergillus ; Zigomycetes ; C. cruzei; A. terreus Nível de estabilidade após 7-10 dias de tratamento  Indicação primária para micose invasiva é prejudicada Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28 Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215 Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128

Posaconazol – Indicações Anti-fúngicos Posaconazol – Indicações I- Prevenção da Aspergilose invasiva em LMA; TMO(Graft vs. Host disease)- 200mg 3x/dia VO Ulman AJ. NEJM 2007 ;356(4):335-47 Cornely AO. NEJM 2007;356(4):348-59 CID,2008 II- Salvage therapy, na Aspergilose invasiva- 800mg 3-4x/d Walsh TJ. Clic Infect Dis 2007;44(1): 2-12

Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128 Anti-fúngicos Posaconazol – efeitos colaterais Distúrbios gastrointestinais em 14% Fígado- Aumento da bilirrubinas e transaminases (3%) Cardiovasculares -  FE de VE, alongamento do intervalo QT e torsades de pointes Cornely AO. NEJM 2007;356(4):348-59 Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215 Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128

Anti-fúngicos Equinocandins Caspofungin Micafungin Anidulafungin Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215 Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Infecções por Candida spp e Aspergillus spp Novos Anti-fúngicos Equinocandins Infecções por Candida spp e Aspergillus spp Não é ativo para Zigomycetes e Criptococcus spp Inibidor das enzimas 1,2--D glucan e 1,6--D glucan sintetase  alteração da forma e rigidez da célula fúngica Resistência é incomum Formulação para uso EV Não é encontrada em membrana de células dos animais Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215 Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Primeira linha no tratamento das Infecções invasivas por Candida Novos Anti-fúngicos Equinocandins Primeira linha no tratamento das Infecções invasivas por Candida Aumento da resistência dos trizólicos a Candida Atividade fungicida Efeito adversos são raros: taquicardia, hipotensão, tromboflebite favorável interação com outras drogas Eficácia igual a AMB com melhor tolerância ao tratamento Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215 Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Caspofungin vs. Micafungin Novos Anti-fúngicos Equinocandins – Infecções invasivas por Candida  Caspofungin- 70mg/dia  50mg/dia foi comparado com AMB-D – igual sobrevivência e sig.menos EC Moxa-Duarte J et al.NEJM 2002;347(25)2020-9  Micafungin- 100mg/dia vs. L-AMB – fase III Menos EC graves ou saída do trabalho. Kuse ER et al. Lancet 2007;369(9572):1519-27 Caspofungin vs. Micafungin Papas PG et al. CID 2007;45(7):883-93 Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28 Papas PG et al. CID 2009;48:503-35

Reboli AC et al. NEJM 2007:356(24):2472-82 Novos Anti-fúngicos Anidulafungin Anidulafungin vs. Fluconazol na candidíase invasiva  Sucesso terapêutico: 75,6% X 60,2% e baixa taxa de mortalidade , sem superioridade estatística Reboli AC et al. NEJM 2007:356(24):2472-82 Papas PG et al. CID 2009;48:503-35 FDA approved

Tratamento primário das candidemias Novos Anti-fúngicos Anidulafungin Tratamento: Devemos levar em consideração a presença de resistência e gravidade da doença Tratamento primário das candidemias  Peritonite; Abscesso intestinal; Osteomielite, Endoardite Não penetra bem em LCR e vítreo (não monoterapia)  Especial atenção para Asperlilose invasiva Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215 Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Novos Anti-fúngicos Equinocandins Todos são altamente efetivos : Candidíase do orofaringe e do esôfago Candidíase invasiva Candidemia Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Novos Anti-fúngicos Equinocandins IDSA-2009 Manejo da candidíase- Pappas et al. CID,2009 Equinocandins – inicial tratamento da candidemia em pacientes com doença moderada/grave que recentemente tenha sido expostos a azólicos ou naqueles com alto risco para infecção por Candida glabata, isto é, idosos, doentes com câncer e pacientes diabéticos

Interfere na síntese do DNA da célula – fungicida/fungistático Novos Anti-fúngicos Flucitosina(5FC) Interfere na síntese do DNA da célula – fungicida/fungistático Ativo contra: Cryptococcus, Cladosporium, Phialophora, Saccharomyces spp Resistência quando usado isoladamente Ótima biodisponibilidade oral Via oral: 100/150mg/Kg/dia em quatro tomadas Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28 Novos Anti-fúngicos Anti-fungos no horizonte: novos triazólicos Isavuconazole – Candida spp, Aspergillus e Zygomycetes Ravuconazole – Criptococose e Histoplasmose Albaconazole – Candida spp e C. neoformans Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Indicação primária – Criptococose e Cromoblastomicose Novos Anti-fúngicos Flucitosina(5FC) Indicação primária – Criptococose e Cromoblastomicose  Criptococose associado a Anfotericina B Efeitos colaterais Rash cutâneo;  enzimas hepáticas, Diarréia,  MO Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28 Novos Anti-fúngicos Terapêutica combinada – Aspergilose Caspofungin + Voriconazole , ou Caspofungin + Anfotericina B Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28