I Curso de Prescrição Médica Racional TERAPÊUTICA EMPÍRICA QUANDO? Janaína M. Goto Pós-graduanda da Disciplina de Infectologia

Terapêutica Antimicrobiana Princípios Eficácia Efeitos adversos Custo Profilaxia Terapia preemptiva Terapia empírica Terapia específica

O uso de antimicrobianos em hospitais é freqüente? Os antimicrobianos são a 2ª classe de drogas mais utilizada São responsáveis por 20 a 50% das despesas hospitalares com medicamentos Saenz Llorens. Pediatric Infect Dis 2000;19:200-6 Wolf. Clin Infect Dis 1993;17(suppl 2):S 346-51 Paladino. Am J Health Syst Pharm 2000;57(suppl 2):S10-2 Howard. Clin Infect Dis 2001;33(9):1573-8

O uso de antimicrobianos em hospitais está longe do ideal... 30 a 70% dos tratamentos com antimicrobianos são inadequados Kunin. Rev Infect Dis 1987;9(suppl 3):S270-85 Nyquist. Pediatr Ann 1999;28:453-9 Em hospitais brasileiros o uso incorreto é cerca de 50% Marangoni 1979; Martins 1981; Cardo 1989

RESISTÊNCIA MICROBIANA

A taxa de resistência depende de ... Uso de antimicrobianos na instituição A taxa de transmissão cruzada de microrganismos resistentes Entrada de microrganismos resistentes provenientes da comunidade Wenzel. NEJM 2000;343:1961-3

Novos antimicrobianos aprovados nos Estados Unidos, 1983-2002 Redução de 56% comparando 1998-2002 a 1983-87 1998 a 2002: 225 novas drogas aprovadas pelo FDA  3% novos agentes antibacterianos Spellberg. Clin Infect Dis 2004;38(9):1279

Uso Racional de Antimicrobianos Evitar uso desnecessário Usar por tempo mais curto possível Posologia de acordo com a farmacocinética e farmacodinâmica Escolha empírica adequada Ajuste após identificação do agente

Questionamentos antes da terapia inicial Existe infecção? É comunitária ou hospitalar? Qual o sítio mais provável? Qual o microrganismo mais provável? Qual o perfil de sensibilidade do microrganismo no meu universo? Qual a melhor droga para este microrganismo neste sítio e com menor toxicidade? Existem fatores do hospedeiro importantes? Qual a dose correta? Qual o custo do tratamento? Quando tempo devo tratar? O paciente está muito grave e devo usar um esquema amplo inicial?

Existe infecção? Há alguma infecção localizada identificada? Meningite Otite, Sinusite, Faringite Pneumonia Infecção abdominal, Enterocolite bacteriana Infecção do trato urinário Infecção de pele e partes moles Ou outra infecção focal Existe evidência de sepse?

Sepse Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica Presença de pelo menos 2 itens: T > 38,3oC ou T< 36oC FC > 90 bpm FR > 20 rpm ou PaCO2 < 32mmHg ou VM Leucócitos: > 12.000 céls/mm3 ou < 4.000 céls/mm3 ou > 10% formas jovens Bone. Chest 1992, 101: 1644

SEPSE SEPSE GRAVE CHOQUE SÉPTICO SIRS + INFECÇÃO SEPSE GRAVE SEPSE + HIPOPERFUSÃO ou DISFUNÇÃO de pelo menos 01 órgão CHOQUE SÉPTICO SEPSE GRAVE + HIPOTENSÃO NÃO RESPONSIVA à reposição volêmica Não é necessária cultura positiva ou identificação etiológica Hipotensão arterial: PAS < 90 mmHg ou PAM < 65 mmHg ou queda de 40 mmHg na PAS basal

Mortalidade por todas as causas em pacientes com infecção e mortalidade realacionada a infecção (N=5655) com terapia antimicrobiana inicial inadequada ou inadequada. 52,1% 42% 23,5% 17,7% Prospectivo 2000 pacientes Infecções comunitárias e hospitalares

Curva de sobrevida de Kaplan-Meier para pacientes internados em UTI com sepse grave ou choque séptico, comparando terapia antimicrobiana adequada vc. Inadequada. Log-rank p .0007 Crit Care Med 2003 Vol. 31, No. 12

Fatores de risco para mortalidade OR (95% IC) Terapia antimicrobiana inadequada 8,14 (1,98–33,5) Insuficiência respiratória nas 1ª 24 h 3,12 (1,54–6,33) “SOFA escore” 1,29 (1,19–1,40) Crit Care Med 2003 Vol. 31, No. 12

Há risco de morte por uma possível infecção? Sepse Infecções focais graves Meningites Endoftalmites Celulites faciais e retro-orbitárias Fasciíte necrotizante e outras infecções graves de partes moles Celulites e miosites piogênicas (necrozantes) Abscessos viscerais Endocardite aguda Pneumonias graves Pneumonia pneumocócica e por Legionella Pneumonia estafilocócica Pneumonia por P. carinii Antimicrobiano = medicamento de urgência

Meningite Idade Agentes mais comuns Terapia empírica de escolha Recém-nascidos a 1 mês Escherichia coli, Klebsiella spp, Streptococcus do grupo B, Listeria monocytogenes Ampicilina + cefotaxima 1 mês até 55 anos Haemophilus influenzae tipo b (Hib), Neisseria meningitidis (meningococo) Streptococcus pneumoniae (pneumococo) Cefalosporina de 3ª geração (cefotaxima ou ceftriaxona) > 55 anos Streptococcus pneumoniae Neisseria meningitidis Ampicilina + cefalosporina de 3ª geração (cefotaxima ou ceftriaxona) Clinical Infectious Diseases 2004; 39:1267–84

Meningite Fator de Risco Tipo de trauma Agentes mais comuns Terapia empírica de escolha Fratura de base de crânio Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Streptococcus -hemolítico grupo A Cefalosporina de 3ª geração (cefotaxima ou ceftriaxona) Trauma penetrante Staphylococcus aureus Staphylococcus coagulase negativa Bacilos Gram-negativos Vancomicina + ceftazidima ou cefepima Clinical Infectious Diseases 2004; 39:1267–84

Celulite periorbital Steptococcus -hemolítico Staphylococcus aureus: abscesso ou trauma Haemophilus influenzae em crianças 1ª escolha (VO): cefalexina, clindamicina, eritromicina Terapia intravenosa: oxacilina, cefazolina, clindamicina, vancomicina Clinical Infectious Diseases 2005; 41:1373–406

Fasceíte Necrotizante Fatores associados Agentes Terapia de escolha Monomicrobiana Diabetes Doença vascular aterosclerótica Insuficiência venosa Após Picada de inseto Varicela S. pyogenes S. aureus Penicilina + Clindamicina Oxacilina Cefazolina Clindamicina Vancomicina Após picada de inseto e varicela, geralmente a FN é causada por S. Pyogenes e tem mortalidade de 50 a 70% Clinical Infectious Diseases 2005; 41:1373–406

Fasceíte Necrotizante Fatores associados Agentes Terapia de escolha Polimicrobiana Cirurgia do TGI Trauma abdominal Úlcera de decúbito Abscesso perianal Área de injeção IM Abscesso de Bartholin Anaeróbios (15) Ampicilina-sulbactam (Piperacilina-tazobactam) + clindamicina + ciprofloxacina Cefotaxima + metronidazol (clindamicina) Clinical Infectious Diseases 2005; 41:1373–406

Endocardite

Endocardite Situação clínica Agentes Terapia preferencial inicial Evolução Subaguda Estreptococos S. viridans: manipulação dentária S. bovis: doença intestinal Enterococos Penicilina + aminoglicosídeo Evolução Aguda ou Subaguda com Embolização Séptica Estafilococos Penicilina + aminoglicosídeo + Oxacilina Em usuário de droga endovenosa Oxacilina + aminoglicosídeo Prótese valvar Variável Vancomicina + aminoglicosídeo

Pneumonia Comunitária

Pneumonia Comunitária J Bras Pneum 30 (S4), nov 2004

Pneumonia Comunitária PAC ambulatorial, sem FR para pneumococo resistente PAC ambulatorial, com comorbidades PAC hospitalar, não-UTI PAC hospitalar, UTI Macrolídeo Fluorquinolona respiratória ou -lactâmico + macrolídeo Considerar drogas anti-Pseudomonas (-lactâmico ou associação de drogas) Clinical Infectious Disease 2007;44:S27-72

Infecções específicas Podem evoluir para formas mais severas se não tratadas no seu momento adequado Rickettsioses Antrax Meningococcemia Leptospirose

Febre Maculosa Rickettsia rickettsii Carrapatos espécie Amblyomma Formas graves: 80% de mortalidade Terapia: Adultos: cloranfenicol (formas graves) ou doxiciclina Crianças: clorafenicol ou doxiciclina (>8 anos de idade)

Anthrax Bacillus anthracis Transmissão e mortalidade Cutânea: 20% de mortalidade Gastrointestinal: 25 a 75% Respiratória: 85% Terapia antimicrobiana: - 1ª escolha: Penicilina - opções: doxiciclina, macrolídeos, aminoglicosíeos, quinolonas e cloranfenicol   Informes em Farmacovigilância Informe SNVS/Anvisa/UFARM nº 1 de 2001 Informações sobre o Anthrax ou Carbúnculo Dado o momento de alerta em que se encontra o mundo em relação à uma possível guerra biológica, a Agência Nacional de Vigilância (Anvisa), órgão vinculado ao Ministério da Saúde, por meio de sua Unidade de Farmacovigilância, vem disponibilizar informações sobre o Anthrax ou Carbúnculo. Causada pela bactéria Bacillus anthracis, o Anthrax trata-se de um bacilo Gram positivo, aeróbio, formador de esporos que podem ser inativados a uma temperatura de 120º C por 15 minutos. É encontrado comumente em animais herbívoros (bovinos, carneiros, cabras e cavalos). Pode contaminar seres humanos através do contato direto e indireto de animais infectados, indivíduos que estejam em contato direto com B. anthracis (laboratório), ou produtos oriundos de animais infectados. Não há relato de casos de transmissão direta pessoa-pessoa. (3) Contaminação A contaminação humana se dá de três formas: (2,7) Pele Pulmonar Gastrointestinal Infecção cutânea Infecção respiratória Infecção gastrointestinal É a mais comum manifestação do Anthrax, acometendo 95% dos casos. Adquirida pela penetração de esporos nas lesões na pele. Se dá pela inalação de esporos do bacilo Se dá pela ingestão de alimentos contaminados (animais infectados) A taxa de mortalidade varia dependendo do tipo de contaminação: (2) - em infecções cutâneas - sem tratamento - é em torno de 20%; - em infecção gastrointestinal é de 25 a 75%; - em infecção respiratória é de 85% ou mais. "Todas as formas de contaminação são potencialmente fatais se não tratados imediatamente após o diagnóstico" Sinais e sintomas Os sintomas geralmente ocorrem, em média, após 7 (sete) dias. - Cutâneos: os sintomas aparecem em torno de 2 a 6 dias em forma de pápula, evoluindo para um estágio vesicular em seguida para uma crosta negra 1-3cm de diâmetro; - Respiratórios: os sintomas são semelhantes a um resfriado comum. A evolução dos sintomas se dar com problemas respiratórios e choque. É geralmente fatal; - Gastrointestinal: Os sinais iniciais são náusea, perda de apetite, vômito, febre seguido por dores abdominais, vômito com sangue e grave diarréia. (2) Prevenção A prevenção do Anthrax em seres humanos e animais é baseada em medidas de controle do gado em áreas endêmicas, como a incineração da carcaça de animais infectados, pois os esporos são altamente resistentes e persistem no meio ambiente. A vacina Anthrax é indicada para indivíduos com alto risco de exposição. São eles: - trabalhadores que manipulam matérias-prima que, por ventura, possam estar contaminadas, indivíduos que estejam em contato direto com B. anthracis (laboratório), militares que atuam em área de alto risco. A vacinação de rotina em populações fora dos grupos de risco não é recomendada. Além disso, a garantia da sua eficácia somente ocorre 18 meses após sua aplicação. Segundo estudo, calcula-se que a eficácia da vacina é em torno de 92.5%.(3) Tratamento Médicos descrevem a antibioticoterapia como sendo o tratamento efetivo no combate ao Anthrax. A penicilina foi elencada como antibiótico de primeira escolha por ser barato e acessível na maioria dos países. Na contra indicação de penicilina, o FDA recomenda aos profissionais de saúde e ao público em geral que a doxiciclina está aprovada para o tratamento do Anthrax, em casos de infecções cutâneas e respiratórias.(4) Os macrolídeos, aminoglicídeos, quinolonas e o clorafenicol também são citados como alternativas terapêuticas no combate ao Anthrax .(5) Salientamos que o Brasil contempla o registro de todas as alternativas terapêuticas. A Antibioticoterapia pode ser também usada como profilaxia em pacientes assintomáticos que tenham sido expostos ao esporos do bacilo anthracis. (6) Alertamos para o uso indiscriminado de antibióticos, pois se tomado indevidamente, pode vir a não surtir o efeito proposto e favorecer o surgimento de bactérias resistentes ao medicamento. Referências 1. http://www.who.int/emc-documents/zoonoses/whoemczdi986c.html 2.http://www.cdc.gov/ncidod/dbmd/diseaseinfo/anthrax_g.htm 3.NEJM Review Article. Anthrax, Vol. 341(11), September 9, 1999. (PDF) 4. www.fda.gov/cder/drug/infopage/doxycycline/advisory.htm 5. www.who.int/emc-documents/zoonoses/docs/whoemczdi986.htm#_Toc433123882 6. www.who.int/HIV_AIDS 7. Jornal "O GLOBO

Meningococcemia Neisseria meningitidis Mortalidade: meningococcemia sem meningite: 70% doença meningocócica: 100% se não tratada Terapia antimicrobiana - Penicilina G cristalina - opções: cefalosporinas de 3ª geração, cloranfenicol

Leptospirose Leptospira interrogans Evolução benigna (90%) Complicações: renal, hepática, meníngea e hemorrágica Penicilina G cristalina na 1ª semana

Terapia antimicrobiana sem confirmação de sítio infeccioso Febre ou Suspeita de infecção em pacientes especiais Neutropenia febril Idoso Recém-nascido Imunodeficientes

Neutropenia febril Imunossupressão Mortalidade Doença de base Quimioterapia Dispositivos invasivos Mortalidade ICS por BGN (Pseudomonas aeruginosa) ICS por Streptococcus viridans Nucci et al Clinical Infectious Diseases 2002; 34:730–51

Terapia Empírica Fatores relacionados ao hospedeiro História prévia de reação alérgica Idade pH gástrico Função renal Função hepática Efeitos adversos Alterações genéticas e metabólicas Gestação Insuficiência renal Insuficiência hepática Obesidade história prévia de reação alérgica Idade pH gástrico reduz ao longo da idade e têm influência direta na absorção de antimicrobianos (penicilina é melhor absorvida em pH básico, cetoconazol em pH ácido) Função renal: neonatos e idosos têm clearance reduzido, fazendo com que as drogas tenham maior meia-vida  aumenta o risco de efeitos adversos dependentes da dose (neutropenia por penicilina, convulsão por carbapenem, ototoxicidade por aminoglicosídeo) Função hepática: inativação do cloranfenicol depende do nível de glucuronil transferase no fígado e os neonatos geralmente têm nível reduzido, o cloranfenicol não conjugado é tóxico Efeitos adversos: a incidência de alguns é dependente da idade, como hipersensibilidade (provável sensibilização prévia) Alterações genéticas e metabólicas Deficiência de G6PD (glicose-6-fostato deidrogenase): pacientes expostos a sulfonamida, cloranfenicol pode sofrer hemólise Diabéticos: efeito hipoglicemiante das sulfoniluréias pode ser potencializado por antimicrobianos como sulfonamidas. Estes pacientes tendem a ter menor absorção de drogas administradas por via intramuscular Gestação: limita a escolha antimicrobiana devido aos potenciais riscos ao feto oferecidos por algumas drogas e exige adequação de posologia devido ao maior volume de distribuição Insuficiência renal: correção de doses devido aos efeitos dose dependentes e restrição no uso de drogas que levam a piora da função – polimixina, vancomicina, anfotericina Insuficiência hepática: considerar ajuste ou contra-indicação relativa o uso de eritromicina, azitromicina, clindamicina, azólicos Obesidade

Terapia Empírica Combinada? Indicações em estudo Neutropenia febril CGP + BGN Sítio de infecção polimicrobiana Infecção abdominal Pé Diabético Sinergismo Sulfametoxazol-trimetoprima Penicilina + aminoglicosídeo Limitar o surgimento de resistência

Adequação da Terapia antimicrobiana Identificação do agente Melhor eficácia Menos efeitos adversos Melhor custo-benefício Teste sorológico Pesquisa de antígenos Gram Cultura PCR

OBRIGADA janagoto@yahoo.com