Interações Farmacológicas entre os antiretrovirais e os imunosupressores Fabio Luis Nascimento Nogui Medico Infectologista UNIFESP/EPM fabioluis@crt.saude.sp.gov.br

Imunosupressores utilizados em transplante Glicocorticóide Agentes antilinfoproliferativo Azatioprina Mofetil de Micofenolato Inibidores de calcineurina Ciclosporina A Tacrolimus Outros Anticorpos antilinfocitários policlonais Anticorpos antilinfocitários monoclonais(OKT3) Anticorpos antilinfocitários antireceptor de IL-2 Sirolimus

Interação entre Drogas ARV inibidores dos sistemas hepáticos enzimáticos → ↑ [imunosupressores] e podem levar toxicidade (rápida c/ efs. Imediatos) ARV indutores dos sistemas hepáticos enzimáticos → ↓ [imunosupressores] e podem provocar rejeição (lenta, levando dias a semanas) IP: principal/e inibidores CYP3A4(componente do citocromo P-450), elevando os valores de CSA, tacrolimus e sirolimus (dividem a mesma via metabólica)

Interação entre Drogas Inibidores da transcriptase reversa nucleosídeo (ITRN) e os nucleotídeos: excretados por via renal e interações baseada no CYP são raras; Inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeo (ITRNN): metabolizados por via hepática pelo sistema enzimático CYP, sendo indutores, diminuindo os valores de CSA, tacrolimus e sirolimus . |zzedine, H et al; Kidney Internacional, vol 66 -2004 Trullás, JC et al, Enferm Infecc Microbiol Clin, 23 - 2005

Glicocorticóides Propriedades imunomoduladoras Prednisolona: eleva CD4 e melhora ou estabiliza os marcadores imunológicos. CE – metabolizados e podem induzir o CYP3A4 Andrieu JM et al, J infect dis, 171 – 1995

Glicocorticóides CE e ARV:  da conc de CE pela inibição do CYP pela ação dos IP; Inibição do CYP3A pelo ritonavir eleva concentração de prednisolona; Concentração sistêmica de dexametasona pode qnd co-administrado com ITRNN; CE em HIV transplantados: exacerba infecções oportunistas,  risco e desmineralizção óssea e necrose vascular aguda de cabeça de fêmur. De Matt MM et al, clin Pharmacokinet, 30 - 2003

Ciclosporina Metabolizada no figado pela CYP3A; Substratos para transportadores p-gp e MRP2; IP: inibem CYP3A e/ou inibem/induzem p-gp e MRP2  induzir  CSA devido alteração do metabolismo ou da atividade transportadora.

Ciclosporina Hipotetica/e: CSA poderia indiretamente suprimir a replicação do HIV por afetar a ativação da celula-t, independente de seu efeito imunosupressor CSA A:  absorção de IP; In vitro: CSA favorece absorção oral e acumulo intracelular SQV, RTV e IDV por inibir o mecanismo de efluxo celular.

Experiência Clínica CSA isolada para HIV em vários estágios da doença, contribuiu para  CD8 e  CD4 no subgrupo-não AIDS; Andrieu JM et al, Clin Immunol Immnophathol 47 – 1988 Levy et al: nenhum dos pacientes assintomáticos tratados com CSA progrediram para aids e contagem de CD4 manteve-se inalterada; Levy et al, Adv Exp Med Biol 374 – 1995 4 relatos de casos e uma revisão de literatura relatam: incidência de aids significativa/e menor nos HIV+ transplantados em uso CSA, que os sem CSA Schwarz A et al, Transplantation 55 - 1993

Experiência Clínica Estudos recente: CSA c/ HAART pode oferecer benefícios a longo prazo Estudo prospectivo envolvendo 9 pcts HIV estágio inicial da infecção, CSA nas primeiras 8 semanas do TTO com HAART rápida restauração de CD4 e sem elevação de célula-T total. Rizzardi et al, J Clin Invest 109 – 2002

Interações Farmacocinéticas SQV x CSA: s/ SQV, o nivel de CSA na dose de 150mg 2x/d (150-200 µg/L); após 3 dias do uso c/ SQV (1200mg 3x/d) iniciou c/ cefaléia, fadiga e desconforto abd e o nível de CSA tinha triplicado (580 µg/L), qnd  para SQV 600mg 3x/d e ciclosporina 75mg/d  cessaram os sintomas. [SQV] foi 4.3 > que a média em 5 controles que receberam a mesma dose de SQV s/ CSA. Brinkman et al, Ann Interm Med 129 – 1998 EFZ x CSA: S/ EFZ, o nível de CSA na dose de 175mg 2x/d (203 µg/L), após 7d de iniciar EFZ  80 µg/. Tseng et al, AIDS 16 – 2002

TACROLIMUS (TAC) Macrolideo metabolizado no figado pela CYP3A; IP inibem CYP3A e podem induzir  níveis de TAC devido alterações metabólicas. Mecanismo de ação: Semelhantes a CSA; Inibe a atividade calcineurina, levando a inibição das etapas iniciais da ativação de célula-t.

Experiência Clínica HIV transplantados entre set. 1997 e jan. 2001; 06 tx hepáticos (LTx)  tacrolimus e CE: 2 ITRN e 1 IP(5 NFV e 1 IDV); 4 tx renais (KTx)  tacrolimus, CE e MMF: ITRN e ITRNN; Jain et al, Liver Transplant 8 - 2002

Experiência Clínica Jain et al, Liver Transplant 8 - 2002 Comparando c/ controles (LTx s/ HAART)  dose de tacrolimus foi 16 < nos pacientes c/ HAART; KTx  não houve alteração na dose de tacrolimus; Grupo c/ NFV: necessidade de uma dose 38 < de tacrolimus qnd. comparado c/ o controle; Recomenda-se reduzir dose de tacrolimus qnd. NFV é introduzido. Jain et al, Liver Transplant 8 - 2002

Interações Farmacocinéticas Terapia combinada com SQV e RTV: ↑ tacrolimus >120x, podendo levar mais que 10 dias até sua normalização NFV: baixo inibidor do CYP3A, qnd junto ao tacrolimus necessita reduzir dose do imunosupressor de 4mg 2x/d para 0.5mg a cada 3-5dias. Análogos nucleosídeos (d4T, 3TC, DDI): excretados pelo rim, não eleva tacrolimus

SIROLIMUS Mecanismo de Ação: Mecanismo de ação único, capaz de ef. sinérgico com outros imunossupressores; Experiência Clínica e Interação Farmacocinética: Relato de um caso c/ NFV (1/5 da dose)  significante elevação sérica de sirolimus, qnd comparados c/ 3 pcts que não usaram NFV IP/delavirdin inibe CYP3A e eleva a concentração de sirolimus. Recomenda-se monitorar sirolimus qnd associado a IP/ITRNN Lee CG, Gottesman MM, J Clin Invest 101 - 1998

Azatioprina e MMF Azatioprina (AZA): associada com exacerbação de replicação HIV; MMF reduz replicação do HIV in vitro AZA: metabolizada nos tecidos e enzs. Plasmáticas, interações metabólicas hepáticos com ARVs são improváveis. Anstey A et al, Bio Drugs - 9,1998

MMF Derivado ácido micofenólico (MPA) atuando em Ly ativados; Aprovado para uso de profilaxia de rejeição renal e transplante de órgãos sólidos; MPA: limita a síntese de guanosina (nucleotideo). In vitro, MMF sinergismo com Abacavir (ABV); MMF acrescenta ao ABV susceptibilidade ao HIV multiresistente; Ambas as drogas agem no metabolismo guanosina intracelular; MMF: antagoniza os efs antivirais da zidovudina e estavudina. Margolis DM et al, J Acquir Immune Defic Syndr 31 – 2002 Chapuis AG et al, Nat Med - 6, 2000

MMF Associando ABC e MPA para inibir a replicação HIV em PBMCs é extrema/e potente e sinérgica Essa combinação inibe o HIV de portar a mutação M184V Uso de MPA c/ outros ARVs deve ser cuidadosa/e considerada Associado aos análogos de timidina (AZT ou D4t) deve ser evitada pelo antagonismo entre eles

Experiência Clinica Estudo c/ MMF 250mg 2x/d em 07 pcts c/ aids avançada que faliram c/ 8 ou mais esquemas ARVs; Não houve mudança significativa de CD4 (117 no inicio  139 na 24ª sem); Média de queda de CV  0,15 log na 24ª sem; MMF 500 mg 2x/d  declinio de CV 1.09 log; Efeito transitório, mas persistiu em alguns pacientes até 64 ª semana. Shaw et, Ther Drug Monit , 23 - 2001

CONSIDERAÇÕES Risco de toxicidade renal de alguns ARVs Txs de rejeição aguda Hipóteses: Problema farmacodinâmico de interação Síndrome de reconstituição imune Melhor esquema em pcts. HIV+ submetidos a transplante de orgãos sólidos: ABV e DDI para terapia ARV Glicocorticoide, MMF, tacrolimus, sirolimus como imunossupressores. Izzedine et al , Kidney Int 66 - 2004

CONSIDERAÇÕES Os efeitos dos inibidores da calcineurina (CSA e tacrolimus) a longo prazo na sobrevida do pcte, replicação viral e progressão da doença é desconhecido e deve ser estudado em estudos controlados e randomizados Monitorização sistematica Reduzir a CV Multidisclipinar: transplantadores, infectologistas e farmacologistas