Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Dr. Clóvis Arns da Cunha

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Caso Clínico Fem, 38 anos, D +101 pós-TMO alogênico, AAS 1-2mg/kg-dia prednisona nos últimos 40 dias por DECH de pele e intestino Apresentado tosse seca, dispnéia leve e febre há 2-3 dias Hemograma sem neutropenia

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Caso Clínico Quais as hipóteses diagnósticas? Que exames pedir?

Questionável infiltrado pulmonar em LID Caso Clínico Questionável infiltrado pulmonar em LID

Caso Clínico CT tórax no dia seguinte demonstrava inquestionável área de consolidação RX tórax X tomografia

Caso Clínico Lavado broncoalveolar: cresceu Aspergillus fumigatus

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Caso Clínico Evolução Paciente iniciou tratamento com anfotericina B deoxicolato (FungisonR), porém desenvolveu nefrotoxicidade (creatinina > 1,2mg% para 2,1mg%) Qual seria a conduta mais apropriada neste caso?

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos: Aspectos Clínicos e terapêuticos

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Pulmonar Sino-pulmonar Cerebral Aspectos gerais Epidemiologia Microbiologia Patogênese Abordagem Terapêutica Polienos Triazóis Equinocandinas

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Epidemiologia – Aspergillus spp. Encontrado no mundo todo; em comida estragada,vegetação em decomposição, fertilizantes, feno e grãos estocados, terra de vasos com plantas . PODE SER ADQUIRIDA NA COMUNIDADE

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Epidemiologia – Aspergillus spp. A maioria das infecções são adquiridas no HOSPITAL (CONSTRUÇÃO, sistemas de ventilação contaminados, sistema de água contaminado) Ribaud P. Survival and prognostic factors of invasive aspergillosis after allogenic bone marrow transplantation. Clin Infe Dis 28: 322-330, 1999. Reativação de episódio primário também pode ocorrer An aproach to intensive anti leukemia therapy in patients with previous invasive aspergillosis Am J Med, 1988

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Epidemiologia - Fatores de risco associados Duração e severidade da neutropenia Tx alogênico Demora na pega do enxerto Idade >18 anos CMV positivo no soro (DECH +CMV + Aspergilose) Incidência maior em pós Tx medula óssea do que Tx órgão sólido *(pulmão) *Invasive Aspergillosis in transplant recipients. Medicine, 1999 Clinical Aproach to Infection in the Imunocompromised Host, 2002

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Epidemiologia Em TCTH (transplante de células-tronco hematopoiéticas) e TMO: incidência BIMODAL (fase neutropênica: < 20 dias) e tardio ( > 100 dias; CTC para DECH) Só 31% estavam neutropênicos (Wald) A. fumigatus 73% ; A. flavus 15% Wald A, et al. J Infect Dis. 1997; 175:1459-1466 Marr KA, et al. Blood. 2002; 100:4358-4366

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Microbiologia – Aspergillus spp. Fungo filamentoso Crescimento rápido Hifas septadas Crescimento em laboratório 2-3 dias Mais de 500 espécies porém poucas causam doença em humanos A. fumigattus é o patógeno mais comum Outros: A. niger, A. flavus, A. terreus

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Patogênese Inalação de conídios Resposta do hospedeiro inapropriada Hifas invadem tecido brônquico Particular propensão a angioinvasão Aspergilose disseminada invasiva

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Patogênese Infarto hemorrágico e necrose ( Hemoptise, dor pleurítica  AVC por angioinvasão). Pode simular TEP. Nódulos pulmonares podem “cavitar”: achados característicos em testes diagnósticos de imagem (“sinal do ar crescente”): É MAIS TARDIO

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Patogênese Aspergilose disseminada Disseminação ocorre na metade dos pacientes Cérebro: 50-60% TGI: 40 -50% Rim: 30% Fígado: 30% Tireóide: 25% Coração: 15% Baço: 15% Clinical Aproach to Infection in the Imunocompromised Host, 2002

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Doença Pulmonar Invasiva Manifestação clínica mais comum ( 75% dos casos) Traqueobronquite necrotizante pode preceder a doença pulmonar (Fungal thracheobrobronchitis report of 9 cases and review of literature. Medicine, 1991).

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Doença Pulmonar Invasiva Diagnóstico Laboratorial Anticorpos usualmente negativos pelo status da imunidade deficiente Hemoculturas raramente positivas TESTES COM GALACTOMANANA são promissores PCR e detecção de antígeno Novas ferramentas para o diagnóstico precoce Culturas de escarro/secreções respiratórias positivas DEVEM SER ANALISADOS NO CONTEXTO CLÍNICO

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Aspergilose Invasiva Comprovada ou Definida (Diagnóstico de certeza) Biopsia tecidual demonstrando invasão com hifas e cultura positiva para Aspergillus sp. Ascioglu S, et al. Clin Infect Dis. 2002;34:7-14

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Aspergilose Invasiva Provável Achados Laboratoriais – Secreções repiratórias Isolamento de Aspergillus sp. de escarro ou LBA deve ser considerado como representativo de doença invasiva em neutropênicos sintomáticos com achados radiológicos sugestivos (“sinal do halo” ou “sinal do ar em crescente” Epidemiology of Aspergillus infections in a large cohort of patients undergoing bone marrow transplantation J Infect Dis. 1997 Jun;175(6):1459-66

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Prognóstico Análise retrospectiva de 48 pacientes com aspergilose definida ou provável que receberam Tx de célula tronco ou de medula óssea subseqüente: Reincidência: com profilaxia secundária : 29% sem profilaxia secundária: 57% 14 dos 16 (88%) pacientes com recorrência morreram Clin Infect Dis. 1998 May;26(5):1098-103.

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Aspergilose cerebral Apresentação Clínica O SNC é o alvo mais comum para a disseminação hematogênica da aspergilose Manifestações: AVC focal , hemiparesia, paralisia de nervos cranianos, infartos hemorrágicos devido a invasão vascular Prognóstico Aspergilose de SNC tem sido quase universalmente fatal (>90% mortalidade) Cohen. Infectious Diseases, 2004

Aspergilose Invasiva Polienos Triazóis Equinocandinas Abordagem Terapêutica Polienos Triazóis Equinocandinas

Terapêutica Antifúngica Considerações gerais sobre os antifúngicos Anfo B: Por mais de 4 décadas terapia padrão com ou sem flucitosina (mielotoxicidade) 1980´s : itraconazol Nos últimos 10 anos: Anfo B componentes lipídicos, novos triazólicos, equinocandinas

Aspergilose Invasiva Abordagem Terapêutica - AmB Anfo B convencional (1-1.5 mg/kg dia) Até recentemente a terapia padrão para aspergilose invasiva Anfo B lipossomal ( 5mg/kg/dia) Podem ser mais efetivas e certamente tem menos efeitos tóxicos relacionados a infusão em relação a Anfo B convencional baseado em estudos não comparativos. Não é isenta de nefrotoxicidade.

Aspergilose Invasiva Abordagem Terapêutica - Triazóis ou Triazólicos Voriconazol, posaconazol (SCH 56592) e ravuconazol (BMS 207147) Triazóis de segunda geração atualmente licenciados ou sendo avaliados em estudos clínicos Altamente ativos: Candida spp. (incluindo resistentes a fluco) Aspergillus spp., fungos dimórficos, C. neoformans e muitos fungos resistentes incluindo Scedosporium spp., fungos demáceos, Trichosporon spp. and Fusarium spp.

Aspergilose Invasiva Abordagem Terapêutica - Voriconazol Voriconazole versus Amphotericin B for Primary Therapy of Invasive Aspergillosis Estudo radomizado, não cego Aspergilose definida ou provável Voriconazol IV 6m/kg bid Dia 1, seguido de 4m/kg/dia bid por no mínimo 7 dias ,seguido de 200 mg vo bid ( 144 pacientes) Anfotericina B 1-1,5 mg/kg/dia ( 133 pacientes) Doenças de base prevalentes: Tx MO, leucemia aguda ou outra doença hematológica Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Randomised comparison of voriconazole and amphotericin B in primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347: 408–15

Aspergilose Invasiva Sucesso Voriconazol – Resultados de Eficácia Semana 12 Voriconazol Anfo B Sucesso Completo Parcial 52,8% 20,8 % 31,9 % 31,6% 16,6 % 15 % Sobrevida 70,8% 57,9% Resultados de Segurança/Tolerabilidade Voriconazole-treated patients had significantly fewer severe drug-related adverse events, but transient visual disturbances were common with voriconazole (occurring in 44.8 percent of patients).000 Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Randomised comparison of voriconazole and amphotericin B in primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347: 408–15

Aspergilose Invasiva Conclusões Voriconazol apresentou resposta superior tanto em neutopênicos quanto em não neutropênicos O prognóstico pior foi observado em aspergilose extrapulmonar e em receptores de transplante alogênico de célula tronco Este estudo estabelece voriconazol como droga padrão para a terapia de aspergilose invasiva Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Randomised comparison of voriconazole and amphotericin B in primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347: 408–15

Aspergilose Invasiva Voriconazol IV em insuficiência renal “In patients with ClCr < 50 ml/min, the drug should be given orally, not IV, since the intravenous vehicle (SBECD-sulfobutylether-B cyclodextrin) may accumulate” The Sanford, Guide to Antimicrobial Therapy, 2004

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Abordagem Terapêutica – Posaconazol Também efetivo e bem tolerado como tratamento de infecções fúngicas invasivas Está sendo estudado como profilaxia em receptores de Tx alogênico de célula tronco com doença do enxerto x hospedeiro Só disponível por via oral até o momento

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Abordagem Terapêutica – Caspofungina Efficacy and Safety of Caspofungin for Treatment of Invasive Aspergillosis in Patients Refractory to or Intolerant of conventional Antifungal Therapy Estudo multicêntrico , aberto, não comparativo Pacientes com Aspergilose refratária ( má resposta em 7dias de terapêutica antifúngica ou intolerantes (nefrotoxicidade) à terapêutica convencional Caspofungina inibe a síntese da beta(1,3)-D-Glucana que não faz parte das células humanas Maertens et al. Efficacy and Safety of Caspofungin for Treatment of Invasive Aspergillosis in Patients Refractory to or Intolerant of Conventional Antifungal Therapy CID  2004;39:1563-1571

Caspofungina em Aspergilose Análise de eficácia em 83 pacientes com Aspergilose invasiva e que receberam pelo menos 1 dose de caspofungina Condições de base incluíram: malignidades hematológicas (48%), TMO alogênico(25%), tx órgão sólido (11%) 71 pacientes refratários (86%) e 12 pacientes (14%) intolerantes a terapias prévias Maertens et al. Efficacy and Safety of Caspofungin for Treatment of Invasive Aspergillosis in Patients Refractory to or Intolerant of Conventional Antifungal Therapy CID  2004;39:1563-1571

Caspofungina em Aspergilose Resposta favorável em 37(45%) dos 83 pacientes Incluindo 32/54 (50%) com Aspergilose pulmonar Incluindo 3 (23%) de 13 com Aspergilose disseminada Dois pacientes descontinuaram a terapia por toxicidade relacionada à droga Maertens et al. Efficacy and Safety of Caspofungin for Treatment of Invasive Aspergillosis in Patients Refractory to or Intolerant of Conventional Antifungal Therapy CID  2004;39:1563-1571

Caspofungina em Aspergilose Resultado favorável em 26% dos pacientes neutropênicos x 50% dos não-neutropênicos Casos de doença refratária: 39,4% sucesso Pacientes intolerantes a outros antifúngicos: 75% de boa resposta Considerando os casos que sobreviveram ao menos 7 dias de tratamento com a caspofungina, sucesso em 56% Maertens et al. Efficacy and Safety of Caspofungin for Treatment of Invasive Aspergillosis in Patients Refractory to or Intolerant of Conventional Antifungal Therapy CID  2004;39:1563-1571

Caspofungina em Aspergilose SEGURANÇA 10% apresentaram algum evento adverso não necessariamente relacionada à droga Caspofungina retirada em apenas 2 casos por eventos relacionados à droga Maertens et al. Efficacy and Safety of Caspofungin for Treatment of Invasive Aspergillosis in Patients Refractory to or Intolerant of Conventional Antifungal Therapy CID  2004;39:1563-1571

Caspofungina em Aspergilose Tendo em vista a gravidade dos pacientes estudados, os resultados terapêuticos foram bastante satisfatórios, com bom perfil de tolerabilidade Caspofungina pode ser considerada como alternativa no tratamento de Aspergilose Refratária ou intolerante à terapia convencional Maertens et al. Efficacy and Safety of Caspofungin for Treatment of Invasive Aspergillosis in Patients Refractory to or Intolerant of Conventional Antifungal Therapy CID  2004;39:1563-1571

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Abordagem Terapêutica – Itraconazol Itraconazole is approved as a second-line agent for the treatment of invasive Aspergillus infections; few data exist on its use for first-line treatment in neutropenic patients. Stevens DA, Lee JY. Analysis of compassionate use itraconazole therapy for invasive aspergillosis by the NIAID Mycoses Study Group criteria. Arch Intern Med 1997;157:1857-62

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Abordagem terapêutica - 14 dias de tratamento para paciente de 70 kg A Silvia vai querer que não constem as marcas dos produtos

Noções de Farmacoeconomia Abordagem Terapêutica em Aspergilose Invasiva Considerar o custo da falha terapêutica (dias adicionais de hospitalização) Considerar o custo dos efeitos colaterais (diálise, por exemplo) Lembrando que o custo da vida não tem preço (Impacto na sobrevida)

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Abordagem Terapêutica Terapia combinada não está recomendada como terapia primária pela falta de estudos clínicos. Pode ser considerada como terapia de resgate (“salvage”) A duração da terapia antifúngica ainda não está estabelecida. Melhora da imunossupressão é fundamental.