Cancro do Esófago: estratégia de prevenção e vigilância Mª Lurdes Gonçalves Unidade de Gastrenterologia Hospital Espirito Santo – Évora XXII Reunião do NGHD Viseu, Novembro 2007

Cancro do esófago 95% de origem epitelial : carcinoma pavimentocelular ( CPC) adenocarcinoma ( ADC) Sobrevida aos 5 A < 10 % Aumento global de Incidência desde 1970, mas... CPC ↓ 30% ( ainda 4-16/ 100.000 ) ADC    500%, ( 3,7-8,7/ 100.000), sbt ♂ (7:1) e eurocaucasianos (5:1)

Identificação e intervenção nos factores de risco Rastreio/ vigilância de condições alto risco Intervenção em lesões pre-malignas ou precoces Perspectivas futuras

Carcinoma Pavimento-Celular ( CPC)

Intervenção nos factores de risco Alcool ............................. stop : ↓ risco p/ nível dos não bebedores (10 anos) Tabaco ............................ stop: ↓ risco para ½ (5 anos) Dieta/ambiente ............... evitar salmoura, fumeiro,↓ teor nitrosaminas,  vitaminas Ag. infecciosos ( HPV) ..... vacina HPV? Radioterapia Estenose caustica Acalásia ............................ (cirurgia, dilatação, t. botulinica,… sem efeito no risco) Tilose A Hx tumores CPC cabeça/pescoço S. Plummer-Vinson Esclerodermia Doença celiaca ...................... dieta sem gluten Predisp. genética (portador ALDH 2; CYP 2EI)

Rastreio do CPC Áreas alta incidência  toda população adulta (ex: Linxian, China) Citologia esfoliativa: < sensib, mas boas taxas de ressecção cirúrgica, sobrevida aos 5 e 10 anos de 86% e 75% Roth Mj. et al.,. Cancer 1997;80:2047-59 Ocidente  doentes alto risco Efectuado, mas eficácia ainda não comprovada EDA, preferencial/ com Lugol (areas descoradas são suspeitas)

Estudo prospectivo multicêntrico 1095 d. Assintomáticos, alto risco: A. Alcoolismo ( média 97g/d)+ tabagismo( 30 maços/ano) B. CH alcoolica C. Hx passada/ recente CPC cabeça, pescoço ou traqueobronquico EDA standard + cromoscopia Lugol Lugol detectou lesões adicionais em 46% dos doentes ( 20% dos cancros e 80% das DAG só detectados após Lugol) Cancro em 3,2 % dos doentes (20% precoces) Diagnostico de cancro ou displasia de alto grau 1,7% no grupo A 3,2 % no grupo B 6,9% no grupo C: Hx CPC  grupo que pode beneficiar de rastreio sistemático Dubuc J et al, Endoscopy 2006;38

Vigilância do CPC Recomendações da ASGE 1ª EDA Δt vigilância Tilose A aos 30 anos 1-3 anos Estenose cáustica 15-20 depois 1-3 anos Acalásia não recomendada1 Hx. CPC cabeça/ pescoço não recomendada2 Gastrointestinal Endoscopy 2006; vol 63:570-580 1. autores sugerem EDA periódica, inicio 10-15 anos após diagnóstico 2. autores sugerem pelo menos EDA única na altura do diagnóstico; a citologia esfoliativa tem provado benefício nestes doentes

Adenocarcinoma ( ADC)

ADC- Intervenção nos factores de risco DRGE/ Esofago Barrett ( risco 30-60 x) IMC > 30, independente/ RGE Tabaco Fármacos que relaxam EEI, > 5 anos (anticolinergicos, NTG, aminofilina, BZD ag recept. B ) Colecistectomia → Dieta, exercício, Ø tabaco… → IBP papel protector na Hx natural EB ? “IBP associados a < incidência de displasia no EB” El-Serag HB et al. Am J Gastroenterol 2004;99 → Terapêutica anti-refluxo cirúrgica não indicada ( não provado < risco de evolução p/ ADC) Ye W. Et al. Gastroenterology 2001;121; Spechler SJ. et al. JAMA 2001; 285 Corey KE. et al. Am J Gastroenterol 2003;98

ADC: Rastreio de E. Barrett População geral c/ refluxo: rastreio EB não justificável e não praticável → EB existe em 2,3%- 12% população c/ refluxo → 40% doentes com ADC não têm sintomas prévios de refluxo → ADC continua raro: risco < 1% ao longo da vida Recomendações ASGE: EDA em doentes seleccionados: ♂, eurocaucasiano, > 40-50 anos, com refluxo crónico (> 5 anos), frequente ( >3x/ semana), nocturno ( c/ provável custo-benefício neste grupo c/ risco acima da população geral ) EDA inicial sem EB → não indicada outra EDA de rastreio Gastrointestinal Endoscopy 2006; vol 63:570-580 Inadomi et al. Ann Intrn Med 2003;138 Gerson LB et al. Clin Gastroent Hepat 2004;2

ADC - vigilância do E. Barrett Progressão relativa/ lenta, estadios identificáveis na microscopia EB→ DBG → DAG → C. intramucoso → C. invasivo Objectivo: detectar displasia e cancro precoce ( fase curável) Eficácia - efeito sobrevida? Custo-benefício? Ainda por provar! Estudo ideal : 5000 d., 10-15 anos, 2 grupos com e sem vigilância ( improvável pela dimensão e questões éticas) Quando começar? Intervalos tempo? Ainda não definidos EDA cada 5 anos é única estratégia viável ( p/ incidência de ADC 0,5% / ano) Provenzale et al. Am J Gastroenterol 1999;94

ADC - Vigilância do E. Barrett Identificação correcta do E. Barrett ( critérios Praga C e M) Protocolo de Seattle, mas ... erros amostragem, inflamação vs DBG, variação inter-observadores Alterações inflamatórias: re-biopsar após 2 meses de IBP Displasia: repetir EDA c/ n biópsias DAG confirmada por anatomopat.especialista

ADC - vigilância do E. Barrett EB s/ displasia ( EBSD) EB c/ DBG EB c/ DAG (Inc ADC: 0,5%/ ano) (30-35% em 5 anos) EDA em 1 ano EDA em 6 m EDA em 1 m EBSD EBSD DBG DAG EDA em 1 ano cirurgia terapêut. EDA 3/3 M (gold standard) endoscópica (  > Δt) Mb:20-50% Mt:3-11% EBSD DBG DAG EDA cada 3-5 anos EDA EDA anual vigilância 3/3 M (  > Δt) ablacção não recomendada 3-5 anos até EBSD IBP p/ alivio sintomas AGA 2002, ASGE 2006

DAG/ C. Precoce: Terapêutica endoscópica T1m: 0-5% risco de metast. ganglionar ≈ risco morte cirúrgico Eficácia comparável? Potencial/ curativa; 1ª linha se risco cirúrgico Importância dos corantes e ecoendoscopia  mucosectomia Recupera tecido, corte pela submucosa : confirma ou não estadio T1m, margens livres  curativa T1 sm: 25% risco metast gg  cirurgia/ oncologia  t. ablacção : T. fotodinâmica ( TFD) Recente/ aprovada; não confirma estadio Em combinação com mucosectomia se EB extenso ( Praga C>3, M> 5) Estudo follow up 304 d., após R/ endoscópica, média 70 meses DAG: 45 Cancro precoce: 259 Mucosecomia 215, TFD 72, ambas 72, argon plasma 5 Remissão completa: 262 (86%) Sobrevida 5 A: 89% Recorrências/ lesões metácronas: 64 (21%) Pech et al, Gastrointe Endosc 2006; 63

Perspectivas futuras Estratificação do risco - Marcadores moleculares Melhoria técnicas de diagnóstico  tolerância e ↓ custo da vigilância cápsula endoscópica ( rastreio EB); aparelhos ultrafinos escovas transnasais e transorais citologia esfoliativa ( + hibridização in situ fluorescente –FISH ?)  capacidade detecção endoscópica - novas modalidades biópsia + dirigida  biópsia desnecessária (“ biópsia óptica”) Quimioprevenção

Marcadores moleculares Alterações genotípicas ou fenotípicas associadas a risco de progressão p/ ADC Identificam EB que realmente precisam de vigilância; melhor gestão dos recursos. aneupleudia (conteúdo DNA ≠ da diploidia normal ou 2N)  fracção 4N superior a 6% d. com marcadores - incidência ADC de 28% aos 5 anos d. sem marcadores: 0% Reid et al; Am J Gastroent 2000;95 perda de heterozigotia 17p (locus gene p53) alterações do p16, ↓ E-caderina ,  Ki-67,  proteína ciclina D1 Estratégia prometedora, mas... sem estudos de validação nenhum marcador provou ser superior à identificação histológica de displasia

Novas técnicas endoscópicas Endoscopia de alta resolução/ magnificação - com cromoscopia Narrow band Imaging (NBI) Video-autofluorescência Tomografia de coerência optica Endoscitoscopia Endomicroscopia confocal

Endoscopia alta resolução/ magnificação 600 mil - 1 milhão pixeis (6x EDA standard) Magnificação ou zoom Sist. mecânico de focagem, manipulado pelo endoscopista, aproveita os pixeis sem perder resolução imagem/ detalhe  corante contraste indigo carmin aplicação directa, mucosa imediatamente avaliada Adenocarcinoma em mucosa de Barrett

Cromoendoscopia de magnificação Endoscopia magnificação 115x associada a indigo carmim 3 padrões mucosa: circular sulcado/viloso, irregular/ distorcido Padrão irregular/distorcido: S 83%, E 88%, VPN 98% para DAG padrão é especifico para DAG na sua ausência, biópsia é desnecessária Sharma et al, Endoscopy 2006;38 Pag 1208 endoscopy 38

Narrow Band Imaging (NBI) Sist. controlado manual/ ( botão no comando )  detalhe mucosa + rede vascular superficial Filtros ópticos em vez de corantes Comparável à cromoendoscopia de magnificação, + facil e rápido ( s/ corantes) NBI na vigilância do EB* Padrão mucosa irregular/ distorcido: S 100%, E 98,7%, VPP 95,3% p/ DAG Padrão vasc. anormal:forte associação a DAG *Sharma et al, Endoscopy 2006;64

Endoscopia auto-fluorescência Estimulação por luz azul/ UV de moléculas ( fluoróforos), que depois emitem luz fluorescente em ≠ comprimentos onda Identifica lesões ocultas na endoscopia de luz branca Tecidos c/ metaplasia ou displasia: ≠ fluoroforos  ≠ espectros autofluoresc. Elevada taxa falsos + Técnica red flag durante visão geral da mucosa ( chama atenção p/ áreas suspeitas)

Endocitoscopia ( magnificação 450-1100x) Endoscopy 38, p 894

Novas modalidades endoscópicas Algumas já comercializadas, usadas em centros de referência alta resolução/ magnificação, NBI Outras em investigação: protótipos com alta resolução + NBI + auto-fluorescência; prototipos com endocitoscopia Todas necessitam de validação e comparação com métodos convencionais em termos de custo-beneficio

Quimioprevenção Ө da carcinogénese (ex. Ө nitrosaminas) + destoxificaçao de carcinogéneos (ex. + glutatião-S- transferase) Suplementos na dieta: vitaminas/ oligoelementos ( molibdénio, selénio...) IBP longa duração na prevenção do ADC AAS / AINE ( inib. COX2), associado a IBP no ADC por enquanto não provada/ não recomendada

Comentários finais A estratégia actual de prevenção do cancro esofágico consiste sbt na vigilância endoscópica de indivíduos c/ condições de risco... Mas continua controversa: ... sem boa definição dos grupos-alvo ou timings endoscópicos ... significativo consumo de tempo e recursos ... associada a desconforto e ansiedade dos doentes ... sem provas quanto à eficácia ou influência na sobrevida

Comentários finais O futuro passa por... Conhecimento dos mecanismos de oncogénese percebendo-se porque  incidência de ADC, poder-se-á intervir mais na prevenção Estratificação do risco de progressão neoplásica essencial na estratégia de vigilância ( gestão tempo e recursos, Δt vigilância seguros) - aplicação de biomarcadores na prática clínica Desenvolvimento e validação das novas técnicas de imagem melhorar detecção de lesões precoces e permitir o seu tratamento endoscópico Quimioprevenção agentes como AINE, IBP ou suplementos de dieta necessitam de mais investigação Apostar na prevenção primária educar para a saúde, evitar factores risco ( álcool, tabaco, obesidade, sedentarismo...)

E porque não um passeio em Évora?