Câncer de mama Aspectos genéticos Erlane M. Ribeiro - FMJ

Importância Tumor mais comum no Brasil (exceto pele não-melanoma) 41.610 casos novos e 9.335 óbitos (2003) Erlane M. Ribeiro - FMJ

Caracterização do câncer de mama Desregulação da proliferação e apoptose celulares Desaparecimento de células mioepiteliais Transformação epitélio-mesênquima Instabilidade genômica Perda da organização e compartimentalização Erlane M. Ribeiro - FMJ

Desenvolvimento MUTAÇÃO Regulação Proliferação Erlane M. Ribeiro - FMJ

Genética do câncer de mama Esclarecer aspectos da biologia mamária tumoral Ação de drogas quimiopreventivas Fatores prognósticos Terapia gênica Erlane M. Ribeiro - FMJ

Oncogenes Genes supressores de tumor Epigenética Erlane M. Ribeiro - FMJ

Crescimento e Proto-Oncogenes proliferação celular Perda ou mutação Transformação Maligna Perda ou mutação em gene de supressão tumoral Erlane M. Ribeiro - FMJ

TP53 Identificados em 15-40% dos casos A mutação origina uma proteína de conformação diferente, com maior estabilidade e alteração de propriedades regulatórias P53 induz a síntese de p21 (inibidor do ciclo celular), ciclina G e GADD45 (reparo do DNA), BAX (indutor de apoptose) Controvérsias como fator prognóstico Erlane M. Ribeiro - FMJ

PROTEÍNAS NUCLEARES (myc) GENES DE CITOPLASMÁTICA DE TRANSDUÇÃO DE SINAIS (ras, abl, src) RECEPTOR FATOR DE CRESCIMENTO PROTEÍNAS NUCLEARES (myc) GENES DE Erlane M. Ribeiro - FMJ

Receptores esteroidogênicos RNAm proteína proliferação Erlane M. Ribeiro - FMJ

Tamoxifeno E2 RNAm proteína proliferação Erlane M. Ribeiro - FMJ

Resistência ao tamoxifeno RNAm proteína proliferação P EGFR ERBB2 MAPK MARK Erlane M. Ribeiro - FMJ

Hormonioterapia no câncer de mama. Bortman et al Hormonioterapia no câncer de mama Bortman et al. Braz J Med Biol Res 35 (1): 1-9, 2002 SERM (tamoxifeno) Pré e pós-menopausa Inibidor de aromatase Pós-menopausa Análogo de LHRH (liberador de gonadotrofina) Pré-menopausa Calcitriol induz a expressão de CDKI coo p21 e p27 e fator de crescimento transformante β e reduz a expressão do myc Estudos em camundongos: vitamina D reduz incidência de ca de mama quando há exposição a carcinógenos, análogo de calcitriol induz estabilização da doença Erlane M. Ribeiro - FMJ

Expressão de outros receptores nucleares Pacheco et al Expressão de outros receptores nucleares Pacheco et al. Clin Exp Met 16 (7): 577-85, 1998 Alta expressão de receptores androgênicos Ausência de receptor de ácido retinóico β2 Erlane M. Ribeiro - FMJ

Fatores de crescimento e seus receptores Fator de crescimento epidermal (EGF) Fator de crescimento transformante α (TGFα) Fator de crescimento insulina-símile (IGF-I) Invasividade Angiogênese Sobrevida celular Erlane M. Ribeiro - FMJ

Fatores de crescimento e seus receptores Hiperexpressão de EGFR em 40% dos casos sem amplificação gênica Expressão de ERBB2 em 25% dos casos por amplificação gênica A amplificação gênica é um evento inicial Erlane M. Ribeiro - FMJ

ERBB2 e Trastuzumab Stamon et al. N. Engl. J. Med ERBB2-receptor tirosina-quinase com domínios extra, intracelular e transmembranoso com ligante desconhecido Trastuzumab- ac. monoclonal que se liga ao domínio extracelular de ERBB2 e bloqueia a transmissão do sinal Aumenta resposta da terapia em 15% Aumenta sobrevida de pacientes com metástase Associação com má resposta a esquemas sem antraciclinas (ciclofosfamida, metotrexate, 5-fluoricila) Fator preditivo de resposta a doxorrubicina Erlane M. Ribeiro - FMJ

ZD1839 Gee et al. Endocrinol. 44 (11):5105-17, 2003 Molécula inibidora de atividade tirosina-quinase com seletividade para EGFR Bloqueia atividade MAPK Inibe fenótipo resistente quando associada a tamoxifeno EGFR ERBB2 EGFR ERBB2 MAPK MARK P RNAm proteína proliferação Erlane M. Ribeiro - FMJ

Fatores de crescimento e seus receptores Sistema de IGF IGF-I e IGF-II IGF-IR e IGF-IIR Proteínas ligantes de IGF (IGFBP) Proteases de IGFBP Erlane M. Ribeiro - FMJ

Fatores de crescimento e seus receptores Van´t Veer et al Fatores de crescimento e seus receptores Van´t Veer et al. Nature 415 (6871): 530-6, 2002 Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) Receptor de VEGF (FLK1) Pior prognóstico Erlane M. Ribeiro - FMJ

Fator de crescimento transformante β Van´t Veer et al Fator de crescimento transformante β Van´t Veer et al. Nature 415 (6871): 530-6, 2002 Induzir expressão de genes cujo produto inibe o ciclo celular como CDKi, p15, p27 Expressão elevada de TGFβ1 em tecido tumoral Menor expressão de TGF β3 em casos com pior prognóstico TGF βRII reduzida associada a maior agressividade do tumor Erlane M. Ribeiro - FMJ

Fatores de transcrição Myc regula a expressão de fosfatases Cd25A e B que controlam a atividade de quinases dependente de ciclinas Protooncogene c-myc pode estar amplificado Alterações se correlacionam com a sobrevida Erlane M. Ribeiro - FMJ

Fatores de transcrição Hiperexpressão de PDEF Hiperexpressão de Jun – fenótipo agressivo Expressão de Fos pode ser induzida por estrógenos Erlane M. Ribeiro - FMJ

Proliferação e apoptose celular Amplificação do gene da ciclina D1 ocorre em 15% e a proteína está hiperexpressa em 40% Expressão de ciclina D1 pode ser mediada por ER Altos níveis de ciclina E = menor sobrevida P21=CDKI associado a parada do ciclo celular em G1 Expressão diminuída de moléculas que inibem o ciclo celular=p27 e p16 cuja hipermetilação ocorre em 30% dos casos Aumento do BCL2 Erlane M. Ribeiro - FMJ

Proteínas do citoesqueleto Sorlie et al Proteínas do citoesqueleto Sorlie et al. Proc Nac Acad Sci USA 98 (19):1069-74, 2001 Expressão de KRT5 e KRT17 indicam pior prognóstico Transição epitélio-mesênquima = menor expressão de queratinas e aumento de vimentina (filamento intermediário característico de células mesenquimais) = carcinomas agressivos Erlane M. Ribeiro - FMJ

Adesão celular Inativação de E-caderina (suprime invasão e crescimento metastático) Integrina α5 menos expressa em pacientes com pior prognóstico à qt com doxorubicina e ciclofosfamida Erlane M. Ribeiro - FMJ

Proteínas da matriz extracelular e membrana basal Zajchowski et al Proteínas da matriz extracelular e membrana basal Zajchowski et al. Cancer res 61 (13):5168-78, 2001 KRT5 e 17, ERBB2 e laminina γ2 = prognóstico sombrio Aumento de laminina α3 Laminina 8 = alta taxa de angiogênese Aumento de COL1A2 e tenascina= maior invasividade e pior prognóstico Erlane M. Ribeiro - FMJ

Proteinases Pacheco et al. Clin Exper Met 16 (7): 577-85, 1998 Ativador de plasminogênio uroquinase (uPA) e inibidor de ativador de plasminogênio (PAI-I) têm valor prognóstico MMP9 aumentador = pior prognóstico Gelatinase A (MMP2) e B (MMP9) = menor sobrevida Erlane M. Ribeiro - FMJ

Resistência a Quimioterapia Aumento de GST (família de enzimas glutationa-S transferases) = resistência a doxorrubicina Erlane M. Ribeiro - FMJ

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Câncer de mama familial BCRA1 BCRA2 BRCA3 PTEN p53 ATM 17q21 13q12 chr 8 10q23 17p13 11q22 Erlane M. Ribeiro - FMJ

Marcadores relação inversa com sobrevida de 5 anos P53 prognóstico ruim se há linfonodos axilares desenvolvimento do tumor e não gravidade P53 c-erb-B amplificação do proto-oncogene c-myc Erlane M. Ribeiro - FMJ

COWDEN Máculas pigmentadas Gene STK11/LB1 S. PEUTZ-JEGHERS COWDEN Máculas pigmentadas Gene STK11/LB1 1% dos casos Lesões hamartosas de boca e pele; tumor benigno de tireóide e TGI; fibroadenoma de mama em 50% e adenocarcinoma em 28% penetrância 50% ATM AR; degeneração cerebelar; imunodeficiência; hipersensibilidade radiação ionizante; predisposição a câncer Produto gênico - controle celular no reparo do DNA risco CM para mães de afetados é 3 x maior LI FRAUMENI CA de mama, sarcoma e outros Forma de herança AD Erlane M. Ribeiro - FMJ

BRCA1 e BRCA2 Genes de susceptibilidade Reparo, replicação e transcrição do DNA Hipermetilação do DNA com redução da expressão de BRCA1 ocorre em 11-13% dos câncer esporádicos Erlane M. Ribeiro - FMJ

Tipos de mutações em BRCA1/BRCA2 Grandes rearranjos (10-25%) Mutação de ponto/pequenas (90%) judeus askenazin Southern blot detecção de mutação de ponto Breast cancer information care, 1999 Erlane M. Ribeiro - FMJ

BCRA1 e BCRA2- domínio BRCTer Proteína RAD51 e interage com p53 2ª MUTAÇÃO BCRA1 e BCRA2- domínio BRCTer Proteína RAD51 e interage com p53 Reparo do DNA MUTAÇÃO CONSTITUCIONAL Erlane M. Ribeiro - FMJ

BRCA1 Outubro/1994 Tamanho: 100kb; proteína de 1.863 AA Mais de 100 mutações 28% dos casos sendo 80% ca mama e ovário maior índice mitótico e menor diferenciação hormônio receptor (-) risco de tu contralateral - 64% risco de ca de ovário - 44% produz adenoca ductal invasivo e medular (13%) produto: proteína “RING finger domain” (interação proteína/proteína, proteína/DNA) Erlane M. Ribeiro - FMJ

BRCA 2 Dezembro/1995 37% dos casos hereditários 15% ca mama e ovário risco de tu contralateral = 52% não produz ca medular hormônio receptor (+) Surg Clin North Am, 1999 Erlane M. Ribeiro - FMJ

Auto-exame mensal a partir de 18 anos Aconselhamento genético Exame das mamas a partir de 20 anos (2/ano) Mamografia a partir de 25 anos (2/ano) Rastreamento anual para ca de ovário a partir de 30 anos Orientação para medidas preventivas (tamoxifeno, ooforectomia, mastectomia) Exame de mamas em homens Rastreamento precoce para ca de próstata Lynch et al. J Clin Oncol 21 (4): 740-53, 2003 Erlane M. Ribeiro - FMJ

Consentimento informado National Comprehensive Cancer Network http://www.nccn.org/physician_gls/f_guidelines.html Mutação herdada Teste preditivo História familiar de CM < 50 anos CM<40anos com ou sem história Sexo masculino 2 parentes de 1º grau afetados em qualquer idade História de ca de ovário Judeus askenazin Consentimento informado Maioridade Erlane M. Ribeiro - FMJ

A descriminação causada pelo teste de um gene deletério A aceitação de um teste genético para uma doença de início na vida adulta com finalidade preventiva A descriminação causada pelo teste de um gene deletério Erlane M. Ribeiro - FMJ

Custo Judias R$ 2.388, 00 Mutação detectda em judias R$1.452,00 Não-judias R$11.880,00 Mutação detectada em não-judias R$2.856,00 Erlane M. Ribeiro - FMJ

Mastectomia preventiva Efeitos (-) psicológico altera qualidade de vida morbidade pela cirurgia Efeitos (+) menor mortalidade reduz ansiedade mastectomia a partir de 25 anos ooforectomia a partir de 40 anos penetrância Erlane M. Ribeiro - FMJ

Futuro epidemiologia molecular mamografia digital ac monoclonais marcadores tumorais drogas anti-blásticas drogas inibidoras de fator de crescimento e angiogênese terapia genética Erlane M. Ribeiro - FMJ