Rodney Frare e Silva Professor Adjunto Pneumologia UFPR INFECÇÕES PULMONARES NOS IMUNODEPRIMIDOS NÃO SIDA CURSO NACIONAL DE PNEUMOLOGIA RIO DE JANEIRO – ABRIL 2008 Rodney Frare e Silva Professor Adjunto Pneumologia UFPR

Fatores Clínicos Grau de neutropenia Condição do cateter Quimiot / Antibiot DECH Lesões de mucosa Corticoterapia VEF1 < 80% Pré-TMO

COMPLICAÇÕES PULMONARES INFECCIOSAS APÓS O TCTH A Risk Score For Mortality After Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation N = 2.802 pates Parimont et al Ann Intern Med 2006;144:407-14 Avaliação de Mortalidade Pré-Transplante (1ºs 2 anos) 8 variáveis significativas (p<0,05) Idade Tipo de doador Risco de Doença de base Regime de condicionamento % VEF1 % DL CO Creatinina sérica Alanina Aminotransferase sérica

COMPLICAÇÕES PULMONARES INFECCIOSAS APÓS O TCTH Importância do Tempo nas Causas Infecciosas Precoce Tardio Bacteria (nosocomial) CMV (e outras HV) Aspergillus PPC Viroses Respiratórias Bacteria (comunidade) Aspergillus Viroses Respiratórias Nocardia

COMPLICAÇÕES PULMONARES INFECCIOSAS APÓS O TCTH Importância do Tipo de Infiltrado DIFUSO NODULAR(FOCAL) Viral Bactéria Família Herpes Aspergillus Respiratórios Nocardia PPC Mycobacteria Aspergillus S. Pneumonia Idiopática Edema Pulmonar

COMPLICAÇÕES PULMONARES INFECCIOSAS APÓS O TCTH SINAIS E SINTOMAS ASSOCIADOS Hemoptise Aspergillus TEP Hemorragia alveolar Rinite/sinusite Virose Respiratória Aspergillus DECH CMV Mucosite Grave Bacteria anaeróbia Atrito Pleural Aspergillus - TEP

Tipo de Infecção Diagnóstico Exame Procedimentos Diagnósticos para Infecções em Pacientes Imunocomprometidos Tipo de Infecção Diagnóstico Exame Bactéria Sangue Escarro LBA Hemocultura - PCR Gram-Ziehl Direto+cultura+PCR Vírus ANF LBA + BxTB Imunofluorêscencia Culturas virais Shell vial – PCR Fungos LBA/BxTB Escarro induzido PAF Direto/Cultura

Sintomas e Sinais de Via Aérea Inferior com Alteração Radiológica

5 anos, fem portadora de Anemia de Fanconi, encontra-se no dia + 5 de um TCTH, por sangue de cordão umbelical. Inicia febre de 39ºC com calafrios e tosse seca. Normotensa, FC:120 bpm;FR:28mpm;Sat O2:94% em ar ambiente.Ex: mucosite discreta, ausculta pulmonar normal. Hb:8g/dl Leucócitos:100 com 3 segmentados em 10 células contadas.Raio X de Tórax Normal.

DIAGNÓSTICO CLÍNICO NEUTROPENIA FEBRIL

CONDUTA: 1. Hemocultura 2. LBA 3. TAC 4. Tratamento Empírico

Neutropenia Febril HEMOCULTURA Realização obrigatória A1 Positividade máxima 30%

LBA Neutropenia Febril Positividade baixa em Rx e TAC de Tx normais Inferior a Biopsia a céu aberto Ellis et al Scand J Inf Dis 1995

TAC alta resolução com Rx de Tórax Normal Neutropenia Febril TAC alta resolução com Rx de Tórax Normal Todos os pacientes devem fazer 50% de melhora no rendimento Ganho de 5 dias na identificação da lesão Heussel,CP et al J Clin Oncol 1999

Neutropenia Febril Infecção bacteriana - Hemocultura Tratamento empírico - Cefepime

Neutropenia Febril Considerar VANCOMICINA Considerar ANFOTERICINA B Condições do cateter Crescimento de cocos gram positivos (MRSA?) Considerar ANFOTERICINA B Tempo de neutropenia Corticosteróide

19 anos, fem, submetida a TCTH aparentado compatível, está no dia + 22 do Transplante. Inicia febre, calafrios e mucosite grau III. Alem da febre, tem taquicardia e taquipnéia, com Pressão arterial normal e sat O2 93% Ausência de ruidos adventícios à ausculta pulmonar. Hiperemia na inserção do cateter. Hb:10g/dl 500 leucócitos com 10 granulócitos contados.Devido à mucosite não fez LBA. Colhido Hemocultura Realizou TAC de Tórax

Nódulos com 1 cm ou > 62%Fungos 13% Bacteria Pulmonary infections after bone marrow transplantation: High resolution CT findings in 111 patients Escuissato et al Br J Radiol 2004 Nódulos com 1 cm ou > 62%Fungos 13% Bacteria Características específicas da TC AR para Estafilococo Uso precoce da Vancomicina

19 anos, fem, submetida a TCTH aparentado compatível, está no dia + 22 do Transplante. Inicia febre, calafrios e mucosite grau III. Alem da febre, tem taquicardia e taquipnéia, com Pressão arterial normal e sat O2 93% Ausência de ruidos adventícios à ausculta pulmonar. Hiperemia na inserção do cateter. Hb:10g/dl 500 leucócitos com 10 granulócitos contados.Devido à mucosite não fez LBA. Colhido Hemocultura Realizou TAC de Tórax HEMOCULTURA RESULTOU POSITIVA Staphylococcus aureus

29 anos, masc, encontra-se no 63º dia pos TCTH alogênico,vem à consulta por tosse seca, dispnéia e febre. Normotenso, taquipneico, taquicardico,T:38,7ºC. Crepitantes em bases bilateralmente. Hb 10g/dl 2.100 leucócitos, plaquetas 33.000. Sat O2:88% em ar ambiente.

Infiltrado intersticial - Rx Exame de imagem Infiltrado intersticial - Rx Lesão intersticial Vidro fosco - TAC

INVESTIGAÇÃO DE LESÃO INTERSTICIAL EM PACIENTE IMUNODEPRIMIDO

INVESTIGAÇÃO DE LESÃO INTERSTICIAL EM PACIENTE IMUNODEPRIMIDO Antigenemia LBA PCR (tempo real)

Pneumonias Virais Antigenemia A partir de 3 céls/50.000 leucócitos Positiva 10 dias antes das culturas Valor: tratamento precoce em pacientes de alto risco

Lavado Broncoalveolar Pneumonias Virais Lavado Broncoalveolar Citologia Imunofluorescência Cultura viral de rotina Cultura em shell vial PCR

LBA no Diagnóstico de CMV - Infecção Pneumonias Virais LBA no Diagnóstico de CMV - Infecção Citologia Imunofluorescência Cultura convencional Shell vial Sensibilidade 29% (6/21) 59% (13/22) 91% (21/23) 96% (22/23) Especificidade 100%

PCR real time em CMV Early detection of plasma Cytomegalovirus DNA realtime PCR after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation Onisshi et al Tohoku J Exp Med oct-2006 64 pctes 357 amostras PCR(rt) X Antigenemia (p<0,0001) PCR precedeu a POS da antigenemia em 14 dias Dos 64 pacientes 10 desenvolveram doença Antigenemia positivou precocemente em 4/10 PCR positivou precocemente em 8/10

Pneumonias por CMV 545 pacientes Maior incidência (média): dia +60 Maior risco: DECH ICT idade pcte soropositivo doador soropositivo Meyers JID 1986 Hiemez Hem Onc Clin NA 1993

Pneumonias por CMV Imagem

Pneumonia por CMV Hipoxemia 100% Dispnéia 68% Febre 63% Clínica – 36 casos Hipoxemia 100% Dispnéia 68% Febre 63% Crepitantes 58% Tosse 37% Início do quadro(média): dia + 110 Média (exceto 5 casos tardios >150): dia +55 STMO-HC/UFPR

Pneumonias por CMV Ganciclovir (DHPG) Gamaglobulina Hiperimune Tratamento Ganciclovir (DHPG) Gamaglobulina Hiperimune

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LESÕES INTERSTICIAIS DE ORIGEM INFECCIOSA

Pneumonia por Vírus Sincicial Respiratório Total Trato Superior Trato Inferior VSR 47 24(51%) 23(49%) Parainfluenza 72 56(78%) 16(27%) Influenza 21 19(90%) 2(10%) Rinovírus 29 28(97%) 1(3%) Bowden, RA. Am J Med (102) 1996

Pneumonia por Vírus Sincicial Respiratório em TMO A mais freqüente das infecções virais respiratórias adquiridas na comunidade Cerca da metade dos paciente infectados desenvolvem pneumonia Mortalidade pode atingir 80% nos casos com pneumonia Ribavirina administrada precocemente parece ser efetiva

Pneumonia por Vírus Sincicial Respiratório Pós TMO Revisão de dados de 1000 pacientes submetidos à TMO Identificados 32 casos de infecção por VSR, sendo 14 de pneumonia (43,75%) Ribavirina aerossol administrado através de aparelho próprio 18h/dia, 7 a 10 dias STMO HC Curitiba PR

Pneumonia por Vírus Sincicial Respiratório Pós TMO Critérios de Diagnóstico de Pneumonia por VSR Pesquisa de antígeno para VSR por imunofluorescencia indireta positiva No lavado broncoalveolar ou Na secreção de nasofaringe com infiltrado pulmonar ao Rx ou TAC de tórax

Pneumonia por Vírus Sincicial Respiratório TAC

Pneumonia por Vírus Sincicial Respiratório Pós TMO Resultados 6 pacientes não receberam Ribavirina aerossol 4 (66,6%) faleceram 8 pacientes receberam Ribavirina aerossol 2 (25%) faleceram

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LESÕES INTERSTICIAIS DE ORIGEM INFECCIOSA

Pneumocistose Raio X Infiltrado intersticial ou alveolar Infiltrados assimétricos Cistos Pneumotórax Derrame pleural

Pneumocistose Raio X

Pneumocistose TAC

Pneumocistose Diagnóstico Diferença (A-a)O2 M = 41mmHg (Kovacs) LDH em 90% (< especificidade) Escarro induzido: S= 55-95% Qdo (-) LBA contribui com 50% do dx LBA 79-98% LBA + Biópsia 94-100%

Pneumocistose P. Carinii x P. jirovecii Carini, A Formas de schizogonia do T. lewisi Com Soc Med São Paulo 16:204, 1910 Stringer, JR A new name (Pneumocystis jirovecii) for Pneumocystis from humans Em Inf Dis 2002

48 anos fem, portadora de LMA, iniciou QT há 3 semanas 48 anos fem, portadora de LMA, iniciou QT há 3 semanas. Há 2 dias com febre, tosse com secreção mucosa, dor torácica em Htx esquerdo e dor em seios da face. Mucosite grau II. Diminuição do MV em 1/3 médio Htx esq. Em uso de cefepime e corticosteróides. Leucócitos:100. Rx de seios da face: Pansinusite. Rx e TAC de Tórax .

Pneumonia Focal

RACIOCÍNIO CLÍNICO EXISTEM FATORES DE RISCO PARA Dç. INFECCIOSA? O QUE NOS INDICA O PADRÃO FOCAL DA LESÃO? PENSANDO NO DIAGNÓSTICO DE DOENÇA FÚNGICA

Pneumonias Fúngicas Lesões de mucosa Corticosteróides Neutropenia Fatores Predisponentes Lesões de mucosa Corticosteróides Neutropenia Cateteres Antibióticos de amplo espectro

RACIOCÍNIO CLÍNICO EXISTEM FATORES DE RISCO PARA Dç. INFECCIOSA? O QUE NOS INDICA O PADRÃO FOCAL DA LESÃO? PENSANDO NO DIAGNÓSTICO DE DOENÇA FÚNGICA

Pneumonias Fúngicas O Rx é inespecífico Imagem O Rx é inespecífico Tendência para lesão focal e não difusa O sinal do HALO é forte indicativo

RACIOCÍNIO CLÍNICO EXISTEM FATORES DE RISCO PARA Dç. INFECCIOSA? O QUE NOS INDICA O PADRÃO FOCAL DA LESÃO? PENSANDO NO DIAGNÓSTICO DE DOENÇA FÚNGICA

Pneumonias Fúngicas Padrão ouro: identificação histológica ou cultura Diagnóstico Padrão ouro: identificação histológica ou cultura Sinal do Halo Sinal de crescente aérea PCR Galactomannan (ELISA)

Pneumonias Fúngicas PCR x Galactomannan (Gm) Diagnóstico 109 pctes com Aspergilose invasiva PCR= 49 (45%) x Gm= 57 (52%) Costa C. J Clin Microbiol 20002

48 anos fem, portadora de LMA, iniciou QT há 3 semanas 48 anos fem, portadora de LMA, iniciou QT há 3 semanas. Há 2 dias com febre, tosse com secreção mucosa, dor torácica em Htx esquerdo e dor em seios da face. Mucosite grau II. Diminuição do MV em 1/3 médio Htx esq. Em uso de cefepime e corticosteróides. Leucócitos:100. Rx de seios da face: Pansinusite. Rx e TAC de Tórax . Aspiração cirúrgica de seio da face Cultura: Aspergillus sp

TRATAMENTO DA ASPERGILOSE INVASIVA O QUE HÁ DE NOVO?

Pneumonias Fúngicas Acetato de Caspofungina Novas opções terapêuticas Inibe a síntese da b-1,3-D-glucana lesando a parede Atividade in vitro contra cepas resistentes a anfo B CANDONI 32 TMO – Aspergillus Resposta 56% 12/18 completa 6/18 parcial 38% sem resposta – 7 mortes 6% estáveis Candoni et al Eur J Haem 2005;75:227 Pfaller MA. Diag Micro Inf Dis 1998 Koss. J Am Ac Derm 2002

Voriconazole x Anfo B no ttº de Aspergilose invasiva 12 sem Pneumonias Fúngicas Voriconazole x Anfo B no ttº de Aspergilose invasiva 12 sem RESPOSTA VORICONAZOLE 144 pctes ANFO B 133 pctes Sucesso 76 (52,8%) 42 (31,6%) Resp. completa 30 (20,8 %) 22 (16,5 %) Resp. parcial 46 (31,9 %) 20 (15%) Inssucesso 68 (47,2 %) 91 (68,4%) Dç. Estável 8 (5,6 %) 8 (6%) Falha 55 (38,2 %) 78 (58,6%) Indeterminado 5 (3,5 %) 5 (3,8%) Herbrecht R NEJM 2002

Voriconazole x Anfo B no ttº de Aspergilose invasiva 12 sem Pneumonias Fúngicas Voriconazole x Anfo B no ttº de Aspergilose invasiva 12 sem EFEITOS COLATERAIS VORICONAZOLE 144 pctes ANFO B 133 pctes r Comprometimento Renal 2 19 <0,001 Hipocalemia 6 <0,01 Alterações Hepáticas 7 4 <0,54 Eventos Digestivos 1 <0,37 Eventos Sistêmicos <0,03 Herbrecht R NEJM 2002

Voriconazole x Anfo B no ttº de Aspergilose invasiva 12 sem Pneumonias Fúngicas Voriconazole x Anfo B no ttº de Aspergilose invasiva 12 sem

Curitiba os aguarda em 2010