Doença Hepática na Doença Renal Crônica – Como e Quando Tratar Stela Scaglioni Marini Profa Gastroenterologia Universidade Caxias do Sul (UCS) Gastroenterologista Equipe do Transplante Hepático Hospital Geral Preceptora Gastroenterologia Hospital Pompéia Caxias do Sul Mestranda do Programa de Pós Graduação Gastroenterologia e Hepatologia UFRGS

Hepatopatia na Doença Renal Crônica – Importância na Prática Clínica Elevada prevalência e incidência de hepatite crônica B ou C em pacientes em hemodiálise Hepatite crônica fator de risco independente para óbito de pacientes em HD (RR=1.34) HCV+ em HD=> maior mortalidade por doença cardiovascular , risco independente para DAC- RR=1.8(1.1-2.9) Transplantados renais HCV+=> menor sobrevida, perda do enxerto, risco de desenvolver DM pós Tx Chacko et al, Postgrad Med J 2010;86:486-92

História Natural Hepatite C Maheshwari A et al. Lancet 2008;372 : 321-32

Hepatite Aguda Vírus C Forma de Contágio? Quando suspeitar? Via parenteral=> transfusão, uso de drogas injetáveis, tatuagem, instrumentos infectados, raramente via sexual e perinatal Quando suspeitar? Icterícia, elevação ALT/AST (2 a 20 x limite superior), soroconversão Anti HCV+ Como confirmar? Soroconversão recente associada elevação de transaminases , exposição ao vírus, PCR positivo Maheshwari A et al. Lancet 2008;372 : 321-32

Quando Tratar hepatite C aguda? Hepatite Aguda Vírus C Quando Tratar hepatite C aguda? - PCR persistentemente positivo após 16 semanas do diagnóstico- clearance espontâneo? - Solicitar genótipo e carga viral pré-tratamento do HCV Como tratar? - Peg- Interferon - Interferon convencional Liu CH, Kao JH. Journal of Gastroenterol and Hepatology 2011;26: 228-39

Tratamento HCV Interferon: - Endógeno: sistema imunológico inespecífico, mecanismo de defesa importante logo após infecção -Estimula a exposição dos antígenos virais na superfície das células infectadas sinalizando a destruição destas células. - Clearance do inteferon reduzido em portadores de IRC -Para-efeitos: leucopenia (20% pacientes neutrófilos ≤ 750), plaquetopenia, depressão Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LD. AASLD Practice Guideline, Hepatology 49 (4):1335-74

Tratamento Hepatite C Aguda em Portadores de IRC Liu CH, Kao JH. Journal of Gastroenterol and Hepatology 2011;26: 228-39

Tratamento Hepatite C Aguda em Portadores de IRC Como monitorar pacientes sob risco de contaminação HCV? - Transaminases mensalmente=> se alteradas solicitar marcadores para descartar hepatite viral - Anti HCV 6/6 meses Marin P, Fabrizi F. Journal of Hepatolgy, 2008, 49: 613-24

Hepatite Crônica portadores de IRC- Diagnóstico Discreta elevação de transaminases associada a anti HCV + PCR + Pacientes em diálise não costumam apresentar elevação de transaminases Motivo? nutrição inadequada, deficiência de vitamina B, efeito inibitório da uremia Sugere-se que limite superior da normalidade seja de 27 para pacientes em hemodiálise como indicador de provável hepatopatia Espinosa E, Martin-Malo A, Alvarez de Lara MA, Soriano S. Clin Nephrol 2000; 54: 151-56

Hepatite Crônica Vírus C na DRC Como avaliar o grau de fibrose? Exame físico Métodos não invasivos- fibroscan e fibroteste indicados para avaliar graus avançados de fibrose. Não substitui biópsia Biópsia Hepática- estabelecer gravidade Biópsia hepática em portadores de hepatite crônica pelo vírus C – Quando indicar? Guidelines AASLD 2009- biopsiar genótipo 1, não biopsiar genótipo 2 e 3 (RVS 80%) ou cirróticos Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LD. AASLD Practice Guideline, Hepatology 49 (4):1335-74

Hepatite Crônica Vírus C- Função Renal Normal

Tratamento HCV Ribavirina: - Nucleosídeo sintético, atividade antiviral contra vírus RNA e DNA=> altera os agrupamentos de nucleotídeos e formação de RNA mensageiro normal - Tratamento de escolha hepatite crônica pelo vírus C não dialíticos associada ao Peg Interferon - Metabolismo renal, não removido pela hemodiálise - Para-efeitos: anemia hemolítica severa, hiperuricemia - Contra-indicada em pacientes renais crônicos Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LD. AASLD Practice Guideline, Hepatology 49 (4):1335-74

Tratamento Hepatite Crônica Vírus C - IRC Liu CH, Kao JH. Journal of Gastroenterol and Hepatology 2011;26: 228-39

Tratamento Hepatite Crônica Vírus C - IRC Liu CH, Kao JH. Journal of Gastroenterol and Hepatology 2011;26: 228-39

Tratamento Hepatite Crônica Vírus C - IRC Liu CH, Kao JH. Journal of Gastroenterol and Hepatology 2011;26: 228-39

Tratamento Hepatite Crônica Vírus C - IRC Alimentary Pharmacol Ther 2003;18:1071-81

Tratamento Hepatite Crônica Vírus C – Resposta ao Interferon Convencional Metanálise, 2003 Alimentar Pharmacol Ther Selecionados 14 trials Resposta Virológica Sustentada (RVS)= 37% (28%-48%) Genótipo 1= 30% Tratamento suspenso em 17%- para-efeito mais comum sintomas gripais Fabrizi F. Alimentary Pharmacol Ther 2003;18:1071-81

Tratamento Hepatite Crônica Vírus C – Metanálise Fabrizi F. Journal Viral Hepatitis 2008;15:79-88

Tratamento Hepatite Crônica Vírus C – Metanálise Metanálise terapia antiviral combinada- Interferon e Ribavirina em pacientes dialíticos Foram incluídos 10 clinical trials- totalizando 151 pacientes SVR = 56% [95% CI 28-84] Suspensão do Tratamento= 25% (95% CI, 10-40)- anemia (26%)e insuficiência cardíaca (9%) Tratamentos combinados com Interferon e Ribavirina mostraram resultados promissores em termos de eficácia, efetiviadade e segurança em pacientes dialíticos Necessários mais estudos Fabrizi F. Journal Viral Hepatitis 2010 in press

Tratamento Hepatite Crônica Vírus C Tratamento recomendado Interferon convencional sem ribavirina em casos selecionados Não há evidência suficiente para indicar associação de Interferon + Ribavirina mesmo em baixas doses Tempo de Tratamento: 24 a 48 semanas dependendo de genótipo Liu CH, Kao JH. Journal of Gastroenterol and Hepatology 2011;26: 228-39

Tratamento Hepatite Crônica Vírus C – Retratamento com Interferon + Ribavirina Liu CH et al. GUT 2011;58:314-16

Hepatite Vírus B – História Natural 80% JD Harnett et al. Am J Kidney Dis 1988; 11:210-13 Feitelson, Lab Invest 1994

Hepatite B portadores de IRC- avaliação laboratorial Portaria Ministério da Saúde, 2005

Fases Infecção Crônica pelo Vírus B Fase Imunotolerância=> HBeAg-positivo; HBV DNA níveis elevados (> 105); ALT normal Fase Imunoatividade=> HBeAg-positivo, HBV DNA (> 104); ALT elevada Fase Não-Replicativa ou portador inativo=> HBeAg-negativo; HBV DNA baixo (< 104); ALT normal Mutante Pré-Core=> HBeAg-negativo, HBV DNA elevado; ALT elevada Lok AS et al, Gastroenterol 2001; 120:1828-53

Quando Tratar Hepatite Crônica Vírus B pacientes em HD Fase Imunotolerância=> HBeAg-positivo; HBV DNA níveis elevados (> 105); ALT normal Fase Imunoatividade=> HBeAg-positivo, HBV DNA (> 104); ALT elevada Fase Não-Replicativa ou portador inativo: HBeAg-negativo; HBV DNA baixo (< 104); ALT normal Mutante Pré-Core: HBeAg-negativo, HBV DNA elevado; ALT elevada Edey M, Barraclough K, Johnson D. Nephrology 2010; 15: 137-145

Tratamento Hepatite Crônica Vírus B pacientes em HD Objetivo tratamento: soroconversão HbsAg para anti Hbs=> minoria dos pacientes HbeAg=> anti Hbe= supressão da replicação viral – reduz processo inflamatório Portador inativo=> não há indicação de realizar tratamento exceto se será submetido a imunossupressão Edey M, Barraclough K, Johnson D. Nephrology 2010; 15: 137-145

Hepatite Vírus B- Tratamento Interferon=> Interferon alfa => 4 months Peginterferon alfa-2a (Pegasys) => 24-48 weeks Análagos Nucleosídeos Lamivudina (Epivir-HBV): 100 mg/d ou Telbivudina Análagos Nucleotídeos Adefovir dipivoxil (Hepsera): 10 mg/d Entecavir (Baraclude): 0.5-1.0 mg/d Tenofovir Edey M, Barraclough K, Johnson D. Nephrology 2010; 15: 137-145

Hepatite Vírus B- Tratamento INTERFERON => atividade antiviral + efeito imunomodulatório - IRC aumenta meia-vida do Interferon=> para-efeitos - Contra-indicado para tratamento de hepatite crônica vírus B em pacientes dialíticos Edey M, Barraclough K, Johnson D. Nephrology 2010; 15: 137-145

Hepatite Vírus B- Tratamento LAMIVUDINA Anti-viral mais estudado para tratamento de HBV em portadores de IRC Inibe replicação viral, reduz níveis de transaminases, melhora histologia em portadores de hepatite crônica vírus B Excreção renal- redução de dose Série de casos: 56% carga viral indetectável, 36% soroconversão HbeAg para anti Hbe Problema: resistência a lamivudina- 39% em 16 meses de tratamento Lpinski TW et al. World J Gastroenterol. 2005; 11: 400-2 Chien RN et al. Hepatology 2003; 38: 1267-73 Edey M et al. Nephrology 2010; 15: 137-145

Hepatite Vírus B- Tratamento ENTECAVIR Medicamento promissor no tratamento da hepatite crônica vírus B Em pacientes sem perda de função renal=> superior aos demais anti-virais em reduzir a carga viral Não há trabalhos publicados na literatura – entecavir em portadores de IRC em tratamento dialítico Fabrizi F et al. Int J Artif Organs 2010; 33: 29-38 Edey M et al. Nephrology 2010; 15: 137-145

Hepatite Vírus B- Tratamento ADEFOVIR Indicado monoterapia ou terapia combinada nos pacientes resistentes a lamivudina Boa barreira genética- índices de resistência são baixos- 0% em 12 meses e 29% em 5 anos Nefrotoxicidade dose-dependente- monitorar! Poucos estudos em pacientes dialítico- tratamento combinado com lamivudina para pacientes resistentes- queda importante da carga viral Fontaine H et al. Transplantation 2005; 69: 2090-94 Edey M et al. Nephrology 2010; 15: 137-145

Hepatite Vírus B- Tratamento TENOFOVIR Tratamento de escolha para portadores de infecção crônica vírus B com função renal normal HIV- tubulopatia + insuficiência renal aguda Toxicidade em pacientes em hemodiálise com função residual? Não há trabalhos publicados na literatura – tenofovir em portadores de IRC em tratamento dialítico Edey M et al. Nephrology 2010; 15: 137-145

Hepatite Vírus B- Complicações Progressão hepatite vírus B=> co-infecção HCV, álcool, imunossupressão Evolução para cirrose mais agressiva em pacientes pós Tx Renal ou imunossuprimidos Risco de flair ( reagudização) da infecção viral podendo cursar com insuficiência hepática Carcinoma hepatocelular mesmo em não cirróticos Fabrizi F, Messa P, Martin P. Seminars in Dialysis 2008; 21: 440-46

Hepatite Crônica Vírus B- Pré Tx Renal Fabrizi F et al. Seminars in Dialysis. 2008; 21: 440-46

Hepatite Vírus B em portadores de IRC- Mensagem Final Evolução para hepatite crônica pelo vírus B é maior dentre pacientes em hemodiálise Indicado pacientes em fase imunoatividade ( HbeAg+ Carga viral e transaminases elevadas) com biópsia evidenciando fibrose (F2). Considerar sobrevida, comorbidades, indicação ou não de transplante renal Screening com ecografia abdome de carcinoma hepatocelular 6/6 meses Aguardamos estudos na literatura avaliem uso de novos antivirais (entecavir, tenofovir e adefovir) em portadores de IRC