Tratamento clínico do Hiperparatireoidismo secundário Melani Custódio Universidade Federal de Uberlândia Laboratório de Doenças Ósseo Metabólicas da USP 1

Doença Renal Crônica e HPTS Atualmente 70 mil pacientes em diálise Previsão – 125 mil em 2010 O HPTS acomete 50% destes pacientes IAM (6 - 9%) Morte súbita e ICC (33 - 35%) AVC (6 - 10%) DCV Mortalidade na DRC 50%

Fatores de risco para o desenvolvimento de HPTS na DRC Duração da insuficiência renal1 Sexo feminino1 Anos em diálise2 Cálcio sérico baixo2 HPTS Raça negra1 Fósforo sérico elevado2 Idade jovem1,3 O risco de HPTS aumenta não apenas com a progressão da gravidade da doença renal para insuficiência renal,1 mas também com a duração da insuficiência renal.2 Fatores de risco adicionais para o HPTS e suas complicações incluem a duração da insuficiência renal,2 os anos em diálise, a raça negra, sexo feminino e distúrbios do metabolismo de cálcio e fósforo.3,4 Gupta et al. conduziram uma análise de regressão múltipla dos dados de 1270 pacientes com HPTS. A raça foi o determinante independente mais importante de PTH máximo, seguido por fósforo sérico, diabetes mellitus, idade e sexo.4 Entre 612 pacientes em hemodiálise, Salem demonstrou que os negros americanos tenderam a apresentar níveis mais altos de PTH que os caucasianos, e os pacientes portadores de diabetes tenderam a apresentar níveis mais baixos de PTH que os não portadores de diabetes.5 A análise de regressão múltipla revelou uma forte correlação entre PTH elevado e hiperfosfatemia. 1. Martinez I et al. Am J Kidney Dis 1997;29:496–502 2. Pazianas M et al. Nephrol Dial Transplant 1992;7:1098–105 3. Chertow GM et al. Clin Nephrol 2000;54:295–300 4. Gupta A et al. J Am Soc Nephrol 2000;11:330–4 5. Salem MM. Am J Kidney Dis 1997;29:862–5 1. Pazianas M et al. Nephrol Dial Transplant 1992;7:1098–105 2. Chertow G et al. Clin Nephrol 2000;54:295–300 3. Gupta A et al. J Am Soc Nephrol 2000;11:330–4

Risco de mortalidade em seis meses Falha em atingir as metas do NKF-K/DOQI™ Aumento de mortalidade em pacientes em HD 1 1,09 1,28 1,49 0,6 0,8 1,2 1,4 1,6 1,8 2 PTH + CaxP Apenas CaxP Apenas PTH Nenhum dos dois Pacientes que atingiram as metas Grupo de referência N = 35.570 Risco de mortalidade em seis meses Adaptado de Block G et al. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 474A

(150-300) (8.4-9.5) (3.5-5.5) (<55)

FGF23  1,25 D  P FGF23  1,25 D  P

 FGF23  P  1,25 D

Progressão do Hiperpara Secundário Tratamento cirúrgico (PTX) Prevenção Tratamento clínico Tratamento cirúrgico (PTX) Nódulo único VDR CaR Nodular Nodularidade precoce A hiperplasia da paratireóide se desenvolve em seqüência ao declínio progressivo na função renal. A demanda funcional constantemente aumentada sobre as glândulas paratireóides (principalmente como um resultado da hipocalcemia) leva à proliferação celular. Inicialmente, as glândulas paratireóides respondem aumentando a proporção de células secretoras (principais) dentro da glândula e em seguida aumentando o número total de células, resultando em hiperplasia difusa da glândula.1 Na hiperplasia difusa, o crescimento celular é policlonal, porem é acompanhado pela regulação para baixo dos CaRs e RVDs.1 À medida que a DRC progride para estágio 5 (doença renal terminal [DRT]), a hiperplasia da paratireóide evolui ainda mais; anormalidades monoclonais levam a hiperplasia nodular das glândulas.2,3 Essas glândulas paratireóides totalmente aumentadas estão associadas com expressão significativamente reduzida dos CaRs e RVDs.4,3 Por essa razão, as glândulas paratireóides com hiperplasia nodular se tornam menos responsivas aos níveis de cálcio sérico6,7 e resistentes ao tratamento médico do HPTS.6,8   1. Tominaga Y et al. Semin Surg Oncol 1997;13:78–86 2. Tominaga Y et al. World J Surg 1996;20:744–50 3. Tominaga Y et al. Clin Nephrol 1995;44(Suppl 1):S42–7 4. Gogusev J et al. Kidney Int 1997;51:328–36 5. Wang X et al. Chin Med J (Engl) 2001;114:410–4 6. Rodriguez M et al. Kidney Int 2002;80:S155–60 7. Almaden Y et al. J Am Soc Nephrol 1998;9:1845–52 8. Rodriguez M et al. Kidney Int 1999;56:306–17 VDR CaR Difusa Normal Adaptado de Tominaga and Takagi 1996

HPTS - Fisiopatologia multifatorial Hiperpara secundário Fósforo CaR Vitamina D VDR

Tratamento do Hiperpara Secundário Dieta Diálise Quelantes ? Hiperpara Secundário Fósforo CaR Vitamina D Vitamina D VDR

Causas de hiperfosfatemia Vitamina D Quelantes de fósforo uso inadequado OF, DOA, OM Diálise inadequada Vitamina D

Tratamento do HPTS Fósforo Dieta Diálise Quelantes

Ingestão de fósforo vs fósforo sérico Hemodiálise – n=546 % P  5,5 mg/dL P  5,5 mg/dL  800  800 Ingestão de P (mg/dia) Cuppari et al, 2002

INGESTÃO DE FÓSFORO x NÍVEIS DE PTH SÉRICO Courtesy of E. Slatopolsky

P ingerido nas refeições Almoço 309217 mg (43% animal) Café da manhã 154100 mg (49%animal) 19% 38% 32% Lanche 157127mg (44% animal) Jantar 263 165 mg (45% animal) 19% Jovens consomem ± 1600 mg/ P/ dia

Biodisponibilidade/Absorção  Dietas mistas : absorção de P =60 a 70%  Alimentos de origem animal leite - 65 a 90% carnes e ovos >70%  Alimentos de origem vegetal leguminosas, cereais, oleaginosas < ?  Aditivos alimentares a base de fósforo= 100% Salsicha, hamburger, nuggets Produtos instantâneos (pudins, purês) Queijos processados Bebidas Tortas e bolos industrializados Subestimação no cálculo do P ingerido de 20 a 30% Lilian Cuppari

Restrição dietética de fósforo em pacientes com DRC 800-1000 mg/dia: P > 4,6 mg/dL (3 e 4) P > 5,5 mg/dL (5) 800-1000 mg/dia: se PTH > n 3 : 35-70 pg/mL 4 : 70-110 pg/mL 5 : 150-300 pg/mL P avaliado no mínimo 3/3 meses. Pacientes bem orientados: aderência = 35-95% EDUCAÇÃO CONTINUADA

Quantidade de fósforo dietético para atender a recomendação de 1,2g/kg/dia de proteína 1231 967 840 719 Fósforo (mg/dia) Peso (kg) Proteína (g) 45 55 65 75 54 66 78 90

Tratamento do HPTS Fósforo Dieta Diálise Quelantes

Mucsi et al - Kidney Int 53(5): 1399-1404, 1998 HD x P Mucsi et al - Kidney Int 53(5): 1399-1404, 1998

Balanço do P no paciente em HD Daily Weekly PO4 (mg) 8400 5000 1800 3200 1200 720 450 PO4 Ingested PO4 Absorbed PO4 Removed PO4 Balance 60% 22

Tratamento do HPTS Fósforo Dieta Diálise Quelantes

P Alta afinidade pelo P Pequenas doses Sem efeitos colaterais Gostoso Barato

Quelantes de Fósforo Hidróxido de alumínio Carbonato de cálcio Acetato de cálcio Sevelamer® Carbonato de lantânio Sais de ferro e magnésio

Quelantes de P - Equivalência Droga Dose Poder %Cálcio quelante Carbonato de cálcio 500 mg 21,7 mg 40% Acetato de cálcio 500 mg 43,7 mg 25% Sevelamer 800 mg 40,0 mg 0

Eficácia dos diferentes quelantes nos níveis de P sérico K/DOQI Limit * Chertow G. KI 2002 ** Hutchison A. WCN 2003Berlin *** Qunibi W. et al. KI 2004 65: 1914-1926

Dose total de Ca elemento ASSOCIAÇÃO: USO DE QUELANTES DE P COM CÁLCIO E CALCIFICAÇÃO VASCULAR / RIGIDEZ ARTERIAL Goodman NEJM 2000 Guerin NDT 2000 Chertow Kidney Int 2002 Chertow Am J Nephrol 2003 Nitta AJKD 2003 London NDT 2003 Braun Clin Neph 2004 Block Kidney Int 2005 Litwin JASN 2005 Dose total de Ca elemento não exceder a 1.5 - 2.0 g/dia (inclusive Ca da dieta)

Escores de aorta e coronária * * *dentro do tratamento P<0.0001; entre os grupos de tratamento P=0.02 % mediana da alteração Coron Aorta Coron Aorta CÁLCIO SEVELAMER Chertow GM et al. Kidney Int. 2002

Calcificação coronariana vs fósforo: pacientes com DRC 3 e 4 50 100 150 200 250 2 - 3.4 3.41 - 3.8 3.81 - 4.1 4.11 - 5.5 Escore de cálcio 4,1 mg/dL Phosphorus (mg/dL) P  2,7 - 4,6 mg/dL stage 3 and 4 Tomiyama C - NDT, 2006

Quelantes de P nos estágios 3 e 4 Quelantes de P nos pacientes portadores de DRC 3 e 4, com P sérico normal, diminuem P urinário e o PTH sérico, sem alteração significativa nos níveis de Ca e P séricos. Sevelamer diminui níveis de FGF-23 sérico Bueno R et cols

Prescrição de quelante de P Avaliação nutricional Refeições principais e lanches com quantidades significantes de fósforo Imediatamente antes, durante ou após a refeição Avaliar a compreensão e adesão Mostrar resultados. ???

Tratamento do Hiperpara Secundário Dieta Diálise Quelantes ? Hiperpara Secundário Fósforo CaR Vitamina D Vitamina D VDR

Vitamina D – Conceitos básicos Calcitriol [1,25(OH)2D3] – É um HORMÔNIO ! Calcidiol [25OHD3] – É uma VITAMINA ! “Quando falamos em deficiência de vitamina D estamos falando de 25OHD3” A 1,25(OH)2D3 ou calcitriol é um hormônio lipossolúvel, cujo mecanismo de ação é semelhante ao dos hormônios esteróides. Há duas vias possíveis para a ação da 1,25(OH)2D3: a genômica e a não genômica. A 25(OH)D3 é uma vitamina e sua concentração sérica é um índice que permite avaliar se o indivíduo apresenta carência ou se está intoxicado por vitamina D. 35

Doença óssea – Tratamento conservador Freqüência de distribuição da 25-OHD (n=144) 25OH-Vitamina D (ng/mL) N (%) Deficiência < 15 1 (0.6%) Insuficiência 16 – 30 57 (39.6%) Nível-alvo > 30 86 (59.7%) Cuppari L et al - 2006

Limitações das Opções Atuais Vitamina D Hipercalcemia e hiperfosfatemia Risco de calcificação vascular Não age no CaR _ Redução de resposta na DRC Menor expressão do VDR Quelantes de fósforo Controlam o P da dieta Não têm efeito direto sobre o P sistêmico Os que contêm Ca favorecem as calcificações CV Quelantes de fosfato Todas as variedades de quelantes de fósforo/fosfato requerem a ingestão de uma grande quantidade de pastilhas, um fator que com freqüência diminui a adesão ao tratamento pelos pacientes.9 Os quelantes de fósforo apenas podem reduzir a absorção de fosfato no intestino, porém não provocam efeitos sobre o fósforo sistêmico que é liberado do osso. Os quelantes de fósforo que contêm cálcio podem produzir uma sobrecarga sistêmica de cálcio e estão associados por uma série de autores a um risco maior de calcificação cardiovascular.10,11 1. Quarles LD y cols. Kidney Int 1994;45:1710-21. 2. Malberti F y cols. Am J Kidney Dis 1996;28:704-12. 3. Rodriguez M y cols. Kidney Int 1999;56:306-17. 4. Block GA y cols. Am J Kidney Dis 1998;31:607-17. 5. Cunningham J. Kidney Int 1999;56 (Suppl 73):S59-S54. 6. Bechtel U y cols. Am J Kidney Dis 1995;25:291-6. 7. Tallon S y cols. Kidney Int 1996;49:1441–6. 8. Jono S y cols. Circulation 1998;98:1302-6. 9. Pflanz S y cols. Nephrol Dial Transplant 1994;9:1121-4. 10. Goodman WG y cols. N Engl J Med 2000;342:1478-83 11. Guerin AP y cols. Nephrol Dial Transplant 2000;15:1014-21. 1. Fukuda N et al. J Clin Invest 1993;92:1436-43. 2. Tallon S et al. Kidney Int 1996;49:1441–6. 3. Jono S et al. Circulation 1998;98:1302-1306. 4. Goodman WG et al. N Engl J Med 2000;342:1478-1483

C S VD

Ca sérico e produto Ca X P DRC 3 e 4: Ca dentro da faixa de normalidade. DRC 5: Ca na faixa / < de normalidade (8,4-9,5 mg/dL) Se Ca >10,2 mg/dL: Diminuir ou trocar sais de Ca por sevelamer. Diminuir ou suspender vitamina D Diminuir concentração de Ca no dialisato

Quelantes de fósforo Estágio 3 e 4 Estágio 5 Se P não controlado quelantes P Sais de cálcio efetivos e primeira escolha. Estágio 5 Sais de cálcio PTH > 150 pg/mL e ausência de hipercalcemia (> 10.2mg/dl} ou calcificação extra-óssea Sevelamer quelante de escolha se houver contra indicação ao Ca

Tratamento da insuficiência e da deficiência de VD na DRC DRC 3 e 4: Se PTH > n e 25OH < 30 ng/mL, repor. Após o início da reposição: Dosar Ca e P- 3/3 meses. Se Ca > 10,2 mg/dL, parar. Quando normalizar, dosagem anual. DRC 5: Se PTH > 300 pg/m, tratar com vitamina D ativa

Novas Terapias

Novos “Calcimimético” Quelantes Análogos Vitamina D Tratamento do HPTS Hiperpara secundário Novos Quelantes “Calcimimético” CINACALCETE Hiperpara Secundário Fósforo CaR Análogos Vitamina D Vitamina D VDR

Cinacalcete Aumenta a Sensibilidade do CaR para Reduzir a Secreção de PTH Ligação do cinacalcete ao CaR Ativação de mensageiros secundários Inibição da secreção de PTH Cinacalcete tem um mecanismo de ação diferenciado. Trata-se do primeiro calcimimético em sua classe que potencializa os efeitos do íon cálcio sobre os receptores sensíveis ao cálcio (CaR) localizados nas células principais das glândulas paratireóides;1,2 o CaR é o principal regulador da secreção de PTH.3 Os calcimiméticos interagem com a região transmembrana do CaR, induzindo uma alteração de conformação.1 Os calcimiméticos não são agonistas nem antagonistas do cálcio. Seu mecanismo de ação consiste na ligação alostérica distante do sítio externo de fixação do íon cálcio no RCa.1,2 A ativação do CaR das glândulas paratireóides induz a ativação de vias de segundo mensageiro e uma cascata de acontecimentos intracelulares que resultam em diminuição da secreção de PTH pelas células principais das glândulas paratireóides.1 O HPTS se desenvolve como conseqüência da alteração da homeostase do cálcio quando a insuficiência renal perturba as complexas interações entre o PTH, cálcio, fósforo e vitamina D. São observadas concentrações séricas elevadas de PTH nos pacientes com HPTS, que resultam diretamente em doença óssea com turnover elevado4,5 e que, em conjunto com hiperfosfatemia e hipercalcemia, podem constituir um fator de risco significativo de morbidade e mortalidade cardiovasculares.6–8 Os calcimiméticos e cinacalcete constituem uma nova estratégia para o tratamento do HPTS. 1. Goodman WG et al. Adv Ren Replace Ther 2002;9:200–8 2. Nemeth EF et al. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:4040–5 3. Brown EM et al. Nature 1993;366:575–80 4. Qi Q et al. Am J Kidney Dis 1995;26:622–31 5. Hruska KA, Teitelbaum SL. N Engl J Med 1995;333:166–74 6. Block GA et al. Am J Kidney Dis 1998;31:607–17 7. Ganesh SK et al. J Am Soc Nephrol 2001;12:2131–8 8. Ribeiro S et al. Nephrol Dial Transplant 1998;13:2037–40 Goodman WG et al. Adv Ren Replace Ther 2002;9:200–8 PTH - paratormônio

Cinacalcete: > % de pacientes alcançando os níveis-alvo da K/DOQITM 10 33 24 36 6 56 46 49 65 41 20 40 60 80 100 PTH P Ca Ca x P Proporção de pacientes alcançando os níveis-alvo da NKF-K/DOQI TM (%) Terapia padrão Cinacalcete + terapia padrão p < 0,001 para todos os parâmetros N = 409 N = 547 PTH & Ca x P N= 1136 Ponto-chave: Cinacalcete proporciona que mais pacientes alcancem as metas da NKF-K/DOQI™ para todos os parâmetros bioquímicos (PTH, P, Ca, Ca x P). Observações: A capacidade do tratamento com cinacalcete de melhorar o calcance das metas da NKF-K/DOQI™ foi investigada em três estudos de Fase III, placebo controlados, duplo-cegos, de 26 semanas de duração, que randomizaram 1.136 pacientes em diálise com HPTS para receber terapia tradicional mais cinacalcete ou placebo. A proporção de indivíduos alcançando todas as metas bioquímicas foi significativamente maior no grupo do cinacalcete em comparação ao grupo controle (p < 0,001). A proporção de indivíduos tratados com cinacalcete alcançando este parâmetro combinado continuou a aumentar durante todo o estudo. A alcance das metas foi comparável entre os 3 estudos. Referência: Moe SM et al. Kidney Int 2005; 67: 760-771 Metas definidas como PTH ≤ 300 pg/mL, P ≤ 5,5 mg/dL, Ca ≤ 9,5 mg/dL e Ca x P < 55 mg2/dL2 A terapia padrão consistia de quelantes de fósforo e vitamina D. Adaptado de Moe SM et al. Kidney Int 2005; 67: 760-771

Tratamento do HPT2 na DRC Análogos da vitamina D 19-Nor-1,25(OH)2D2 Paricalcitol 1-(OH) D2 Doxercalciferol 22-oxa-1,25(OH)2D3 Maxicalcitol 1,25(OH)2D2-26,27-F6-D3 Falecalcitriol Objetivo: Amplificar os efeitos do calcitriol sobre a expressão gênica da PT minimizando seus efeitos sobre os níveis de Ca e P

Sobrevida em diálise Paricalcitol (N=29.021) vs Calcitriol (N=38.378) Deixo para a Rosa 47

CHITOSAN Polímero de casca de crustáceo

Forma de VB3 Inibe co-transportadores Na/P no rim e intestino Aumenta HDL Uso complementar de outros quelantes?

Controle do Fósforo por Quelantes Renagel * Ca-salts * Lanthanum ** -Dispendioso -Efeitos GI -Pequena absorção GI -Sem Ca e Al All of us know that phosphate binding in the gut is a physicochemical process and any positively charged substance might be able to bind negatively charged phosphate. As shown in this very well known slide form Miguel you see that you can manage phosphate with Renagel with Calcium and with Lanthanum after correct dose titration. 1. TTG: Chertow GM. KI 2002 2. Hutchison WCN 03. Berlin

Quelantes de fósforo “Reinvela” Wellcome!!! 1- Diminui produto Ca x P Carbonato de Sevelamer “Reinvela” 1- Diminui produto Ca x P 2- Diminui colesterol total e LDL 3- Não altera Ca sérico 4- Corrige acidose: melhora desnutrição e inflamação? 5- Pode ser usado em tratamento conservador

Tratamento clínico do HPT2 PTX ? Atenção no controle do P nos estágios 3 e 4 da DRC Melhor intervir antes do aumento do P sérico, que não é bom marcador Hiperfosfatemia em pacientes em diálise leva a........

“O único lugar onde o sucesso vem antes do trabalho é no dicionário” Albert Einstein   “O único lugar onde o sucesso vem antes do trabalho é no dicionário” Albert Einstein   OBRIGADA!!!! OBRIGADA!!!!