Antídotos :quais as evidencias ? Dr.Carlos Augusto Mello da Silva MD Professor Titular Medicina de Emergencia e Toxicologia Coordenador Clínico

Antídoto Agente terapêutico utilizado para neutralizar, impedir ou antagonizar a ação tóxica de um xenobiótico (IPCS/WHO,Guidelines for Poison Ctrl,1997)

Estudos Randomizados Controlados(ERC) ou Estudos Observacionais ? “ Há uma visão de que métodos experimentais ( estudos randomizados controlados ) são “padrão ouro” de avaliação e que métodos observacionais ( estudos de coorte ou casos-controle) tem pouco ou nenhum valor. Esta visão ignora as limitações dos estudos randomizados, que podem se mostrar desnecessários,inapropriados,impossíveis de ser realizados ou inadequados. ” Black N. Why we need observational studies to evaluate the effectiveness of health care. BMJ 1996;312:1215-1218

ERCs podem ser: DESNECESSÁRIOS Efeito da intervenção é dramático(Penicilina,S. anti-veneno) INAPROPRIADOS Amplitude não suficiente para detectar desfecho raro (Ef. Adverso incomum de medicamento / Necessita vigilância pós-licenciamento) IMPOSSÍVEIS Se há objeções éticas (UTI x enfermaria / transplante x t. clínico ) INADEQUADOS Validade externa ou “ generalização” dos resultados baixa quando os profissionais não são representativos da média,os pacientes são atípicos( critérios de exclusão) ou o próprio tratamento seja atípico (pacientes recebem tratamento diferenciado quando parte de estudos)

Medicina Baseada em Evidencias: Aspectos específicos em Toxicologia Clínica Há obstáculos éticos,legais e políticos para conduzir ERCs com pacientes suicidas, inconscientes, que estejam sob coação, com doença mental ou incapazes de fornecer consentimento informado Financiamento difícil ( antídotos livres de patente, sem interesse da indústria) Intoxicações raras exigem estudos multi-centricos ERCs ,possívelmente ,continuarão raros ( Whyte IM,Bucley NA,Dawson AH. Clin Toxicology 2002;40:223-230)

Medicina Baseada em Evidencias: Aspectos específicos em Toxicologia Clínica Em situações nas quais não se possa realizar ERCs, ao invés de não estudar o tema, deve se considerar fazer estudos observacionais conduzidos apropriadamente Apesar de limitações(fatores de confusão), os estudos observacionais tem algum poder: Dados coletados no atendimento de rotina Poucas objeções éticas ou legais Resultados geralmente aplicáveis Todos os tipos de pacientes,eventos raros ou a longo prazo podem ser estudados Fornecem dados sobre frequencia,complicações que o tratamento visa prevenir e medidas válidas do desfecho que possibilitam planejar ERCs ( poder,tamanho da amostra, duração necessária)

Antídotos Antídotos “ consagrados” N-Acetilcisteína Deferoxamina Naloxona Fragmentos Fab anti-Digoxina

NAC( N-Acetilcisteína) Aceita como tratamento padrão para intoxicações agudas por Acetaminofeno desde o licenciamento pelo FDA(1985) Estudos pioneiros(Rumack/Matthew,1975-nomograma,Rumack et al,1981-662 pac,uso oral,Prescott et al,1979-100 pac,uso EV) eram observacionais 1988: Estudo multicêntrico com 2540 pac, via oral,com mortalidade de 0,43%(11 casos) ( Smilkstein MJ et al.N Engl J Med 1988,319:1557-62 )

NAC Trabalhos posteriores dedicaram-se a comparar a eficácia do antídoto por via oral com seu uso parenteral, concluindo que é equivalente. Não seria éticamente aceitável a realização de estudos randomizados( pacientes aleatóriamente escolhidos para receber ou não o antídoto!) O nomograma de Rumack-Matthew só não é aplicável, atualmente, a pacientes que chegam tardiamente ao atendimento(>24 hs),ou com tempo de ingesta desconhecido ou doses repetidas acima da dose terapêutica (“ ingesta escalonada”)

Antídotos Antídotos com grau de recomendação que permite considerar apropriada sua indicação Fomepizol Ocreotide Hidroxocobalamina Oxigenioterapia hiperbárica

Antídotos Antídotos cujo o uso é objeto de controvérsia Oximas( Pralidoxima) Glucagon

OXIMAS(Pralidoxima) O valor do uso de oximas no tratamento de intoxicações por OF(organofosforados) é objeto de grande debate Estudo recente( análise quantitativa com meta-análise) compara o desfecho do tratamento com e sem oximas ( Peter JV. Critical Care Med 2006,34:502-510) 116 trabalhos com uso de oximas 7 trabalhos( sendo 2 randomizados) comparam oximas com tratamento padrão: suporte/atropina

OXIMAS(Pralidoxima) O estudo concluiu,baseado nos dados disponíveis, que o uso de oximas está associado a um efeito nulo ou até mesmo danoso( pac que receberam oximas tiveram mais necessidade de cuidados intensivos) Outros autores sugerem que o benefício de oximas só ocorra em casos moderados e nos causados por alguns OF( Eddleston M. Lancet.2007.Aug 14) Alguns OF ( dimetoato,malation,fention)seriam “resistentes” ou responderiam mal a oximas (Eddleston M et al. Lancet 2005;366:1452-9) 802 pacientes,prospectivo

OXIMAS(Pralidoxima) O tratamento das intoxicações por OF deve ser baseado em suporte vital precoce e adequado ( O2/ VM),reposição hídrica e atropina (Eddleston M. Lancet 2007, Aug 14) ( Roberts DM, Aaron CK. BMJ 2007,334:629-34) A incorporação de benzodiazepínicos a rotina do tratamento também é considerada benéfica

OXIMAS(Pralidoxima) Outros autores advogam a favor do uso de oximas ( Vale A. Oximes in: Brent J et al (eds) Critical Care Toxicology . 1st ed. Philadelphia.Elsevier Mosby, 2005) Enfatiza que a dose seria o aspecto mais importante: trabalhos que concluem pela ineficácia utilizariam doses abaixo das necessárias para produzir reativação da Acetilcolinesterase (Achase)( De Silva.Lancet 1992;339:1136-38) DT eficaz: 30 mg/Kg ataque 8-10 mg/Kg/hora infusão contínua

OXIMAS(Pralidoxima) A concentração plasmática da oxima também é fundamental para a resposta clínica mínima: 4 mg/L Alguns OF necessitariam concentrações mais altas Dimetoato 6,37 mg/L Paration met > 14,6 mg/L(sem reativação) Outros estudos mostraram ser necessária concentração de 40 mg/L, em certos casos, para reativar a Achase ( Casey et al.Przegl Lek1995;52:203-204) (Casey et al.Przegl Lek 1995;52:206)

OXIMAS(Pralidoxima) Limitações práticas: Oximas apresentam efeitos adversos significativos, principalmente se levarmos em conta o contexto de uma intoxicação aguda por OF Cefaléia Distúrbios de acomodação visual Hipertensão arterial Alterações ECG: prolongamento de PR, elevação de onda T

Ef.inotrópico e cronotrópico positivos GLUCAGON Ef.inotrópico e cronotrópico positivos (estimula Adenil ciclase -> AMP cíclico) Melhora a função miocárdica apesar do bloqeio β-adrenérgico Efeito demonstrado em inúmeros modelos animais (Lucchesi BR.Circ Res 1968;22:777-87) ( Love JN et al.J Toxicol Clin Toxicol 1992;30:399-412) Primeiro relato de eficácia em intox.humana por β-bloqueador em 1973 ( Kosinski EJ et al. Arch Int Med 1973;132:840-3)

Inúmeros relatos de eficácia a partir de então GLUCAGON Inúmeros relatos de eficácia a partir de então (Weinstein RS. Ann Emerg Med 1984;13:123-31) (Buiumsohn A et al. Ann Intern Med 1979;91:860-2) (Love JN et al.Chest 1998;114:323-6) Limitações Poucos relatos como único fármaco utilizado na resolução do quadro ( Smith RC. JAMA 1985;254:2412) Não há estudos controlados em humanos quanto ao uso de glucagon em intoxicações por β-bloqueadores

GLUCAGON Boyd R. Ghosh A. Glucagon for the treatment of symptomatic β blocker overdose.Emerg Med J 2003;20:266 ( Best Evidence Topic ) Analisaram 51 trabalhos Selecionaram 6 que apresentariam a melhor evidencia para responder a questão: O uso intravenoso de glucagon pode manter uma tensão arterial adequada em pacientes com intoxicação aguda por β bloqueadores? Concluíram que não haveria evidencia suficiente para sustentar a indicação de glucagon em “overdose” por β bloqueadores

GLUCAGON O‘Connor N. Greene S, Dargan P, Jones A.Glucagon use in β blocker overdose.Emerg Med J 2005;22:391 ( letter) Toxicologia Clínica é uma área carente em estudos cuja metodologia é melhor hierarquizada pela Medicina Baseada em Evidencias Baseamos ,muitas vezes ,nossas decisões na experiência prática, em relatos de casos e condutas que são plausíveis do ponto de vista biológico

GLUCAGON Há uma base teórica sólida para o uso do glucagon no paciente com comprometimento cardiovascular que tenha ingerido β bloqueador em “overdose” ( ativa Adenilciclase -> formação de AMPc -> ef inotrópico/cronotrópico + / atua no miocárdio independente do bloqueio β adrenérgico) Ocorre melhora dos parâmetros cárdiovasculares após sua administração

GLUCAGON Pacientes raramente ingerem só o β bloqueador, o que dificulta a realização de estudos controlados Há um volume apreciável de relatos de casos que dariam suporte ao uso “ Ninguém sugeriria que não se utilizasse Naloxone em um intoxicado por opióides. No entanto, as evidencias que baseiam sua indicação são tão frágeis quanto as disponíveis para o glucagon”

GLUCAGON “Tentar realizar estudo randomizado em pacientes clinicamente comprometidos por uma intoxicação por β bloq seria anti-ético” “ Ao seguir estritamente a recomendação deste best evidence topic o leitor descuidado pode estar negando a pacientes um tratamento potencialmente salvador da vida, recomendado por muitos toxicologistas” ( Vale A. Medicine 1999:27:27) ( White CM. J Clin Pharmacol 1999;39:442-7)