Medicamentos na gestação e na lactação Celene Maria Longo da Silva

Introdução Alguns medicamentos e drogas, quando ingeridos no ciclo gravídico-puerperal, podem provocar efeitos deletérios tanto a gestante quanto ao seu concepto, nas fase de embrião, feto e mesmo ao recém-nascido Objetivo Preservar a higidez materno-fetal Evitar o fator iatrogênico, responsável por 5% das malformações e 20% do obituário infantil

Evolução da obstetrícia Primeira etapa hemorragia intracraniana e tocotraumatismos Parto exclusivamente via baixa Elevada taxa de mortes maternas (582/100.000 nascimentos) Avanço da anestesiologia Parto pela via alta Redução dos índices de mortalidade materna (3,3/ 100.000 nascimentos) Segunda etapa Melhora na assistência ao parto Conhecimento sobre as patologias clínicas na gravidez combate a anoxia Melhora do bem estar fetal

Evolução da obstetrícia Terceira etapa Medicina fetal incidência de malformações Útero não mais conhecido como ‘torre de marfim’ Gênese das malformações Genético (20%) Cromossômico (15%) Ambientais (10%) irradiações e infecções(2 a 3%) patológicos maternos(1 a 2%) fármacos e outros agentes químicos (4 a 5%)) Multifatoriais (65%)

Evolução da obstetrícia Teratogênese induzida por drogas ou por medicamentos Ainda que não tenha alta prevalência, parece ser a causa de mais fácil prevenção depende do conhecimento científico baseado em evidências uso terapêutico racional, idealmente concentrado na prática médica

Índice terapêutico Informações relativa à eficácia e à janela terapêutica, indicando a segurança do produto quanto às quantidades utilizadas Relação dose-efeito Probabilidade de ocorrência de efeitos colaterais indesejáveis Não indica as manifestações espécie-específicas (ex: talidomida) Não indica a farmacocinética do medicamento Limitado à decisão médica racional, avaliando risco-benefício de cada medicamento

Farmacocinética Parte integral da boa prática médica Conhecer a biodisponibilidade do medicamento Concentrações plasmática subliminares (ineficazes) Concentrações tóxicas Conhecer a distribuição e processos de interrupção da ação do fármaco Evitar interações medicamentosas e reações iatrogênicas Especialmente importante no ciclo gestacional e puerperal

Organismo materno Vias de administração Pode interferir diretamente na ação do fármaco Próximas ao local de ação Vantagem de menor dose Não estão sujeitas aos processos de absorção e distribuição Podem ter ação prolongada

Organismo materno Vias de administração Distantes do local de ação: as mais utilizadas, dependem da absorção Intramuscular: bem vascularizada Subcutânea: favorece o depósito do medicamento Endovenosa: adaptada a grandes volumes Oral: mais cômoda Transcutânea: lenta Retal: evita metabolismo hepático de primeira passagem Sublingual: níveis sanguíneos não depurados

Organismo materno Absorção Mesmo na gravidez a via oral é a mais utilizada Sob ação da progesterona Aumento no fluxo sanguíneo e redução da motilidade gastrointestinal Fármaco permanece mais tempo no tubo digestivo Absorção mais lenta, mas mais eficaz

Organismo materno Distribuição Depende da afinidade de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas Lipossolubilidade da droga O percentual ‘livre’ distribui-se para os tecidos afins e órgãos-alvo Aumento contínuo dos hormônios esteróides e de ácidos graxos livres (competidores dos fármacos na ligação com as seroproteínas) pode determinar o aumento dos fármacos ‘livres’

Organismo materno Metabolismo Ocorre primariamente no fígado Fluxo sanguíneo hepático Sistema enzimático Fármacos sofrem biotransformação Oxidação (citocromo P450) Redução Hidroxilação (fase I) Conjugação (fase II) Estrogênios diminuem a capacidade de metabolização enzimática -> acúmulo de medicamentos na circulação sanguínea Progesterona inibem algumas enzimas do sistema P450 (CYP 1A2) alterando o clearance de algumas substâncias (teofilina e cafeína) ativando o clearance de outras enzimas (CYP 3A4 e CYP2C9) que podem alterar outras substâncias (fenitoína e sertralina)

Sistema citocromo P450 tem implicações importante na medicina estando envolvido em 5 funções: conversão de produtos químicos em moléculas altamente reativas, que podem causar dano celular indesejado, com morte celular ou mutações neoplásicas inibição ou indução enzimática, que resulta em interações droga-droga e idiossincrasias inativação ou ativação de agentes terapêuticos produção de hormônios esteróides metabolísmo de ácidos graxos, prostaglandinas, leucotrienos e retinóides

Sistema citocromo P450 A indução ou inibição das enzimas pode originar fenômenos de toxicidade aumentada ou atividade diminuída Sua ação é influenciada por: Medicamentos (rifampicina, isoniazida,… ) Alimentação Hábitos sociais (álcool, tabaco, … ) Estado de saúde (diabetes, hipertiroidismo,...)

Citocromo 450 Inibição Indução aumento rápido dos níveis sanguíneos da droga, exacerbando os efeitos tóxicos, podendo mesmo chegar a overdose altera a biodisponibilidade de outros fármacos também metabolizados por esta via Indução diminui os níveis sanguíneos, o que compromete a eficácia terapêutica aumenta a ativação de procarcinigêneos a metabolitos que reagem com o DNA, levando ao aumento da formação de tumores O etanol e a isoniazida são indutores da CYP2E1os quais aumentam a ativação do acetaminofeno, embora com resposta retardada pois depende do tempo necessário para a síntese de CYP2E1 e para a eliminação dos indutores

Organismo materno Excreção O rim é a via mais importante para a eliminação dos fármacos e seus metabólitos Filtração glomerular Secreção tubular ativa Na gravidez o fluxo renal pode aumentar até 80% e a taxa de filtração glomerular em torno de 50%

Placenta A passagem do fármaco pela placenta está subordinada às mesmas condições que outras membranas do organismo Baixo peso molecular Não associação a seroproteínas Lipossolubilidade pH ligeiramente ácido Atua como complemento metabólico do fígado Possui 50% das enzimas encontradas no fígado materno

Placenta Pequena família de glicoproteínas na superfície das células função de exportar compostos orgânicos do citosol para o meio extracelular (também no citotrofloblasto da placenta humana) Esses fatores atuam como barreira, dificultando a transferência de medicamentos do compartimento materno para o fetal Passagem reduzida na vigência de inflamações Degenerações vasculares Redução da área de inserção placentária

Unidade Feto-Placentária Vilosidade corial - Transferência de gases e metabolitos Sentido Mãe-Feto Sentido Feto-Mãe

Concepto O desenvolvimento do concepto envolve 3 períodos Fertilização e nidação 3 primeiras semanas do desenvolvimento Intensa atividade mitótica Agentes tóxicos determinam a morte do ovo Período do ‘tudo ou nada’ Embrionário De 4 a 7 semanas Fase da organogênese Estádio mais sensível à teratogênese Morfológicas e de grande vulto Período extremamente delicado poucas semanas de atraso menstrual

Concepto O desenvolvimento do concepto envolve 3 períodos Fetal Da 8ª semana ao termo da gestação Fase de desenvolvimento Menos exposta aos efeitos teratogênicos Se presentes, podem ser morfológicos (de pequena monta) ou funcionais Influências nocivas atuam no número e tamanho celular 50% do fluxo que chega ao concepto retorna de imediato ao organismo materno Maior parte do fluxo destina-se à oxigenação dos órgãos nobres (cérebro e coração) Pequena porcentagem aos demais tecidos

Concepto Distribuição Fármaco associam-se a seroproteínas, retardando sua ação farmacológica Teor de proteínas: 20% do plasma fetal Feto exposto aos medicamento aumento da área de inserção placentária Aumento do aporte sanguíneo quando diminui a espessura da membrana sincício capilar Alteração do pH fetal -> dissociação das drogas

Concepto Metabolismo Fígado fetal apto a realizar síntese proteica a partir de 4 a 6 semanas Produzir glutamil-Co-A na 10ª semana Uridinofosfato-glicogênio-sintetase na 13ª semana Citocromo P450 na 14ª semana Exercer função metabólica de oxidação, redução, hidroxilação, assim como conjugação a partir da 20ª semana

Concepto Excreção Feto começa a filtrar os medicamentos devido ao amadurecimento renal e ao aporte sanguíneo eliminando-os para o líquido amniótico Clearence do líquido amniótico Parte devolvido ao organismo materno Parte deglutido pelo feto Placenta devolve os produtos que metaboliza no espaço interviloso Até a supressão do aporte medicamentoso na mãe

Concepto Variáveis que interferem no uso de medicamentos na gravidez Estado de saúde materno Genótipos materno e fetal Evidências pré-clínicas podem não ser extrapoláveis para a espécie humana Dose ingerida pela mãe Concentração do medicamento no feto Tratamento crônico pode atuar de diferentes maneiras induzir a síntese de enzima destruir gradativamente de células embrionárias importantes

Classificação dos fármacos Estudos controlados em mulheres não demonstraram risco para o feto quando administrado no 1º ou nos demais trimestres Possibilidade de lesão fetal é remota 0,7% B Estudos na reprodução animal não demonstraram risco fetal, mas não há estudos controlados em mulheres Efeitos adversos em animais, mas não confirmados em estudos controlados em gestantes nos 3 trimestres 19% C Estudos em animais revelaram efeitos adversos em fetos, mas não há estudos controlados em mulheres Evitar 66% D Evidência de risco fetal humano, porém os benefícios terapêuticos heróicos do uso em gestantes justificam o uso 7% X Estudos em animais e em humanos revelam efeitos deletérios sobre o concepto que ultrapassam o benefício terapêutico almejado Estão contra-indicados na gestação e em mulheres que pretendem engravidar

Prescrição de medicamentos Cautelosa Informações atualizadas, com base em estudos controlados e consensos Classificação é dinâmica (FDA e ANVISA) Muitos dados de classificação podem ter sido fornecidos somente pelos fabricantes Produtos novos no mercado

Vitaminas e suplementos Vitamina A A Vitamina B1: tiamina B12: cianocobalamina B2: riboflavina B3: niacina B6: piridoxina C: ácido ascóbico C tópica B D E H: biotina K1: fitonadiona Ácido fólico Ferro mineral Ferro quelato glicinato D/B

Vacinas X D C B A BCG Febre amarela Poliomielite: vacina oral trivalente de vírus vivos atenuados Varicela: vírus vivos atenuados Tríplice viral contra sarampo, caxumba e rubéola: vírus vivos atenuados Hepatite A: vírus inativados D Meningococos A e C: vacina polissacrídica Hepatite B: antígeno de superfície de vírus purificado por engenharia genética (recombinante) C Influenza: vírus inativados Quadrivalente contra HPV (papilomavírus humano): vacina polissacarídica Raiva: vírus inativados Combinada inativa contra hepatite A e B r-DNA B Poliomielite (SALK): vacina trivalente de vírus inativados A Pneumocócica polivalente: vacina polissacarídica Dupla adulto: toxóide tetânico e toxóide diftérico

Analgésicos e antiinflamatórios Acido acelitsalicílico B / D Acetaminofeno Dipirona B Diclofenaco sódico Acido mefenâmico

B / D (no termo: anemia hemolítica) Antibióticos Amoxicilina B Ampicilina A Cefalexina Cefalotina Nitrofurantoína B / D (no termo: anemia hemolítica) Norfloxacino C Ciprofloxacino Sulfametoxazol /trimetroprim C / D

Antieméticos Metoclopramida B Dimenidrato B /D

Antifúngicos Fluconazol X / C Nistatina B Fenticonazol C Itraconazol D / C

Bibliografia consultada Tratado de Obstetrícia – FEBRASGO, 2001 Obstetrícia Fundamental, Rezende / Montenegro, 2003 Kulay Junior, Luiz. Medicamentos na gravidez e lactação: guia prático – 2ª edição – Baueri, SP: Manole, 2009 FEBRASGO. Drogas na gravidez e lactação – São Paulo: Ponto, 2003

Sistema citocromo P450 Metabolizam compostos lipofílicos de origem endógena colesterol (convertido na cortéx adrenal em aldosterona e cortisol) hormônios esteróides (testosterona nos testículos e estradiol nos ovários) ácidos graxos Metabolizam compostos de origem exógena drogas aditivos de alimentos componentes de cigarros pesticidas produtos químicos que penetram no organismo pelas formas alimentares, inalação ou absorção pela pele