ANTIINFLAMATÓRIOS PROF Msc CLAUDIO M LIMA

INFLAMAÇÃO INFLAMAÇÃO OU FLOGOSE : GREGO, SIGNIFICA "QUEIMAR" agressão  homeostase INFLAMAÇÃO : REAÇÃO DE DEFESA LOCAL. "... resposta local do tecido vascularizado agredido, caracterizada por alterações do sistema vascular, dos componentes líquidos e celulares, bem como por adaptações do tecido conjuntivo vizinho". Todo esse processo de restituição da normalidade tecidual é concluído pela reparação,

A inflamação pode ser considerada, assim, uma reação de defesa local A inflamação ou flogose (derivado de "flogístico" que, em grego, significa "queimar") está sempre presente nos locais que sofreram alguma forma de agressão e que, portanto, perderam sua homeostase A inflamação pode ser considerada, assim, uma reação de defesa local

Manifestação clínica: cinco sinais, intitulados SINAIS CARDINAIS TUMOR: fases exsudativa e produtiva-reparativa  edema inflamatório e células CALOR: fase vascular  hiperemia arterial : aumento da temperatura local. RUBOR : vermelhidão DOR: fases irritativa, vascular e exsudativa: compressão das fibras nervosas locais PERDA DA FUNÇÃO : decorrente do tumor e da própria dor

INFLAMAÇÃO FASE IRRITATIVA: Modificações morfológicas e funcionais dos tecidos Liberação de mediadores químicos Desencadeia as demais fases inflamatórias. FASE VASCULAR: Alterações hemodinâmicas da circulação Aumento da permeabilidade vascular no local da agressão. FASE EXSUDATIVA: Exsudato celular e plasmático. FASE DEGENERATIVA-NECRÓTICA: Ação direta do agente agressor ou das modificações funcionais e anatômicas. 5) FASE PRODUTIVA-REPARATIVA: Aumentos de quantidade dos elementos teciduais – células. Visa destruir o agente agressor e reparar o tecido injuriado.

FENÔMENOS IRRITATIVOS INFLAMAÇÃO REVISÃO FENÔMENOS IRRITATIVOS MEDIAÇÃO QUÍMICA AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR. MEDIADORES DE AÇÃO RÁPIDA:. Ação sobre os VASOS AMINAS VASOATIVAS. 1) Aminas vasoativas: Histamina:. Provoca contração das células endoteliais venulares. Aumento da permeabilidade vascular, e vasodilatação. Edema inflamatório. Serotonina: Plaquetas, na mucosa intestinal e no SNC Ação vasodilatadora e de aumento da permeabilidade vascular.

REVISÃO INFLAMAÇÃO MEDIADORES DE AÇÃO PROLONGADA  AÇÃO SOBRE VASOS: mecanismos de quimiotaxia celular  EXSUDAÇÃO CELULAR.  Compreendem SUBSTÂNCIAS PLASMÁTICAS E LIPÍDIOS ÁCIDOS. SUBSTÂNCIAS PLASMÁTICAS:  sistema das cininas: plasmina e a bradicina  sistema complemento  sistema de coagulação 2) LIPÍDIOS ÁCIDOS:  PROSTAGLANDINAS.

INFLAMAÇÃO FENÔMENOS VASCULARES REVISÃO FENÔMENOS VASCULARES  TRANSFORMAÇÕES NA MICROCIRCULAÇÃO DO LOCAL INFLAMADO ISQUEMIA: zona esbranquiçada  constrição arteriolar oriunda de um reflexo axônico local HIPEREMIA: zona avermelhada ou eritema  vasodilatação arteriolar por toda rede microcirculatória local  dilatação das vênulas mediada por estimulação farmacológica: histamínica EDEMA : aumento de volume local  aumento da pressão hidrostática e da permeabilidade venular  perda de água e eletrólitos e diminuição da velocidade sanguínea

MIGRAÇÃO DE LÍQUIDOS E CÉLULAS PARA O FOCO INFLAMATÓRIO EXSUDAÇÃO PLASMÁTICA :  "Saída de plasma para fora da luz vascular, com quantidades diversas de água, eletrólitos e proteínas". FENÔMENOS EXSUDATIVOS EXSUDAÇÃO CELULAR "Passagem de células pela parede vascular em direção ao interstício, ao local atuante do agente inflamatório." abertura de fendas na parede vascular - aumento da permeabilidade liberação de mediadores químicos com ação de quimiotaxia - fase irritativa diminuição da velocidade sanguínea – fase vascular adesividade das células do tecido vascular marginação dessas células e seus movimentos de diapedese em direção às fendas REVISÃO INFLAMAÇÃO

INFLAMAÇÃO FENÔMENOS CELULARES CAPACIDADE CELULAR DE MOVIMENTAÇÃO, DE ADESÃO E DE ENGLOBAMENTO DE PARTÍCULAS. O PRINCIPAL FENÔMENO É A SAÍDA DE LEUCÓCITOS DA LUZ VASCULAR E SUA MIGRAÇÃO PARA O LOCAL AGREDIDO. 1) Pavimentação: Os leucócitos saem da porção central do fluxo sangüíneo e vão para a periferia do fluxo. INFLAMAÇÃO REVISÃO FENÔMENOS CELULARES 2) Migração: Os leucócitos migram pelas fendas (diapedese). A quimiotaxia é um fator preponderante na exsudação celular.

Mediadores químicos da inflamação Histamina (aumenta permeabilidade vascular e vasodilatação) Neuropeptídeos (Aumenta permeabilidade capilar, transmissão de sinais de dor; liberação Histamina; contração musculatura lisa; secreção de muco) Bradicinina Metabólitos do ácido araquidônico (eicosanóides): prostaglandinas leucotrienos PAF – fator ativação plaquetas (ativação e agregação plaquetária; quimiotaxia; aumenta permeabilidade vascular e vasodilatação Óxido Nítrico (vasodilatação; aumenta permeabilidade vascular; aumenta produção de prostaglandia) Citocinas (destruição por macrófagos de patógenos intracelulares)

Mediadores químicos da inflamação HISTAMINA – ações nos seres humanos Efetiva sobre os receptores H1 e H2 estimulação da secreção gástrica (H2) vasodilatação (H1) aumento da permeabilidade capilar (H1) estimulação cardiaca (H2) atua como mediador de reações de hipersensibilidade do tipo 1 (ex urticária)

Mediadores químicos da inflamação Celulares Metabólitos do ácido arquidônico (eicosanóides): hormônios de curto alcance, formados rapidamente e efeito local. O metabolismo do AA ocorre por 2 vias principais: Via cicloxagenase (COX2): geração de PGE2, PGD2, PGF2a, PGI2, Tromboxane (TxA2) Via lipoxigenase (enzima 5-lipoxigenase, neutrófilos): geração de leucotrienos LTB4, LTC4,LTD4, lipoxinas

Fosfolípides da membrana celular Ácido Aracdônico TXB2  TXA2  PGG2  PGI2 PGH2 PGD2 PGE2 PGF2 5-HPETE, 5-HETE 15-HPETE LTA2 LTB2 LTC4 LTD4 LTE4 LTF4 LXA2 LXB2 Ciclooxigenase Fosfolipase A2 e Ca 15-lipoxigenase 5-lipoxigenase Tromboxanos Prostaglandinas Lipoxinas Leucotrienos

Mediadores químicos Celulares Metabólitos do ácido araquidônico (eicosanóides): Prostraglandinas: vasodilatação, edema, febre e dor. Aspirina e anti-inflamatórios não esteróides inibem a cicloxigenase e portanto as prostaglandinas. Leucotrienos: quimiotaxia, agregação de neutrófilos, vasoconstrição, broncoespasmo

FATORES QUE ALTERAM A INFLAMAÇÃO RELACIONADOS AO AGENTE AGRESSOR (cerca de 6 fatores) 1. Tipo de agente agressor 2. Características do agente 3. Intensidade do agente 4. Tempo de exposição 5. Capacidade de invasão 6. Resistência a fagocitose e à digestão RELACIONADOS AO HOSPEDEIRO (cerca de 4 fatores) Estado de saúde Estado fisiológico Estado nutricional Estado hormonal RELACIONADOS LOCAL AGREDIDO (cerca de 2 fatores) 1. Tipo de tecido 2. Suprimento sangüíneo

ANTIINFLAMATÓRIOS INTRODUÇÃO CLASSIFICAÇÃO - AINES – não esteróides - GLICOCORTICÓIDES Outros: anti-reumáticos; fármacos para tratamento da gota

ANTIINFLAMATÓRIOS AINES existem mais de 50 tipos Obs: nenhum é ideal – desencadeiam efeitos indesejados

PROSTAGLANDINAS Citoprotetor gástrico Renal Hemostasia Ovario - reprodução Dor Inflamação

AINEs - ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS EFEITOS FARMACOLÓGICOS Analgésico Antiinflamatório Antipirético Antiplaquetário

AINEs - ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS FARMACOCINÉTICA Vias de administração: oral, retal, IM, tópica, Absorção rápida e quase completa Sofre metabolismo de 1° passagem: escasso ou nulo Pico sérico: 1 – 2 horas Grau de ligação às proteínas plasmáticas alta- 96 a 98% Eliminação via urina e fezes Volume de distribuição : pequeno Meia-vida: maioria 2 - 5 horas, para alguns de 17 – 25 horas

AINEs - ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS AÇÕES FARMACOLÓGICAS ANALGÉSICO Dores leve a moderada Eficaz contra dor associada à inflamação Eficácia inferior aos OPIÓIDES Associação do AINES com opióides Ação nas terminações nervosas periféricas Não afetam a consciência

AINEs - ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS AÇÕES FARMACOLÓGICAS ANTITÉRMICO/ANTIPIRETICO Pirogênio endógeno: interleucina-1 – estimula a produção da PGE – aumenta do ponto de ajuste de temperatura Redução da febre: não hipotermia – reajuste do termostato Vasodilatação e sudorese Ação Central Hipotalâmica:

AINEs - ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS AÇÕES FARMACOLÓGICAS AINEs - ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS Efeito Antiinflamatório Redução das prostaglandinas vasodilatadoras (PG2 e PGI2) menor vasodilatação e permeabilidade – menor edema Reduz dor

AINEs - ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS OBS: Nem todos AINEs manifestam os 04 efeitos Ex: endometacina – fortemente antiinflamatória Ibuprofeno – ação antiinflamatória média Paracetamol – ação antiinflamatória mínima

AINEs - ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS MECANISMO DE AÇÃO INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE PROSTAGLANDINAS INATIVAÇÃO DA ENZIMA ARAQUIDONATO CICLOOXIGENASE (COX): CICLOOXIGENASE COX 1: constitutiva COX 2: induzida

Menbrana fosfolipidos CICLOOXIGENASE    AINES   fosfolipase A2 Acido Araquidónico  CICLOOXIGENASE    AINES (COX)   COX -1 COX-2 estômago, intestino inflamação rins, plaquetas (diferentes órganos: rins, cerebro, ossos)   CONSTITUTIVA INDUZIDA

Metabólitos do ácido araquidônico Fosfolípides de Membrana Ácido araquidônico Leucotrieno B4 (quimiotaxia) ENDOPERÓXIDOS CÍCLICOS Prostaglandinas D2, E2 e F2 (hiperalgesia, vasodilatação febre, contração uterina  H+,  muco) Tromboxano A2 (Agregação plaquetária) Leucotrieno C4 (broncoconstrição) Leucotrieno D4 Fosfolipase A2 Ciclooxigenase-1 Ciclooxigenase-2 5-lipoxigenase Prostaciclina (Hiperalgesia Vasodilatação, inibição agreg. plaquet. PGI2 Sintetase Isomerases TX

AINEs - ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS MECANISMO DE AÇÃO FOSFOLIPÍDIOS FOSFOLIPASE A2 ÁCIDO ARAQUIDÔNICO PROSTACICLINA PROSTAGLANDINA TROMBOXANO CICLOOXIGENASES: COX-1 CONSTITUTIVA COX-2 INDUZIDA

AINEs - ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS y      SALICILATOS • ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO - AAS, ASPIRINA    y      PARA AMINOFENÓIS ( ANILÍNICOS) • PARACETAMOL - TYLENOL, VICK PYRENA, TANDRILAX y      PIRAZOLONAS • DIPIRONA - ANADOR, NOVALGINA • PROPILFENAZONA - TONOPAN, SARIDON • FENILBUTAZONA - MIOFLEX

AINEs - ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS y      DERIVADOS (FENIL) PROPIÔNICOS   • IBUPROFENO - ALGI-DANILON, SPIDUFEN • NAPROXENO - NAPROSYN, FLANAX • CETOPROFENO - PROFENID  y      DERIVADOS ANTRANÍLICOS (FENAMATOS) • ÁCIDO MEFENÂMICO - PONSTAN y      DERIVADOS ACÉTICOS • INDOMETACINA - AGILISIN, INDOCID • DICLOFENACO - CATAFLAM,VOLTAREN, TANDRILAX 

AINEs - ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS   y      ÁCIDOS ENÓLICOS (OXICAMS) • PIROXICAM - FELDENE, INFLAMENE • MELOXICAM - MOVATEC • TENOXICAM - TILATIL y      OUTROS NABUMETONA - RELIFLEX NIMESULIDE - NISULID, SCAFLAM y      COXIB CELECOXIB - CELEBRA ROFECOXIB - VIOXX

CLASSIFICAÇÃO SEGUNDO A INIBIÇÃO DE COX SELETIVA COX1: aspirina (doses baixas) NÃO SELETIVA COX: indometacina, ibuprofeno, piroxicam, diclofenaco, naproxeno SELETIVA COX2 : nimesulide, meloxicam INIBIDORES ESPECÍFICOS COX2 : celecoxib, rofecoxib

Vida ½ horas Aspirina (0.25) Diclofenaco (1.1) Ketoprofeno (1.8) Ibuprofeno (2.1) Mefenámico (2-5) Flurbiprofeno (3.8) Indometacina (4.6)

Vida ½ horas Celecoxib (11) Naproxeno (14) Sulindaco (14) Rofecoxib (17) Nabumetona (26) Piroxicam (57) Tenoxicam (60) Fenilbutazona (68)

AINEs - ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS INDICAÇÕES AINEs - ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS Febre Processos sem inflamação, mas com dor - leve a moderada Reumatismos (inflamatórios e degenerativos) Artritis reumatóide e artroses Ataque agudo de gota Bursites, tendinites e lesões desportivas. Cólica renal Dismenorréia AAS – efeito anti-agregante plaquetário : AVC, tromboses QUANDO O DESCONFORTO PROVENIENTE DAS MANIFESTAÇÕES INFLAMATÓRIAS SUPLANTA O BENEFÍCIO DA REGENERAÇÃO TECIDUAL

AINEs - ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS FARMACOCINÉTICA Vias de administração: oral, retal, IM, tópica, Absorção rápida e quase completa Sofre metabolismo de 1° passagem: escasso ou nulo Pico sérico: 1 – 2 horas Grau de ligação às proteínas plasmáticas alta- 96 a 98% Eliminação via urina e fezes Volume de distribuição : pequeno Meia-vida: maioria 2 - 5 horas, para alguns de 17 – 25 horas

NOVE ANALGÉSICOS MAIS CONSUMIDOS EM 2000 ENTRE GTS E CPR % de vendas Princípio ativo Nome comercial Laboratório produtor paracetamol Tylenol Janssen-Cilag 16,33 dipirona sódica + isometepteno + cafeína Neosaldina Knoll 11,08 dipirona sódica Novalgina Aventis 9,88 Anador Boehringer 6,60 ácido acetilsalicílico AAS Sanofi 4,95 Aspirina Bayer 3,71 dipirona sódica + prometazina + adifenina Lisador Farmasa 3,32 ácido mefenâmico Ponstan Aché 3,09 ácido acetilsalicílico + cafeína Doril DM Ind. Farmacêutica 2,89 Tabela adaptada pela Sobravime de Valor Econômico de 5/2/2001, p.B8 segundo IMS/PMB.

AINEs - ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS REAÇÕES ADVERSAS COMUNS DISTÚRBIOS GASTROINTESTINAIS: Dor de estômago, sensação de peso no estômago, acidez, náuseas, vômitos. Pode produzir úlcera e hemorragia. “Interferem com o rol citoprotetor de prostaglandinas (Cox1)”

REAÇÕES ADVERSAS COMUNS

REAÇÕES ADVERSAS COMUNS LESÕES CUTÂNEAS: Erupções na pele, urticária Reações de Fotossensibilidade OUTROS EFEITOS: Vertigem, dor de cabeça, fadiga, sono.   Distúrbios hepáticos, depressão da medula óssea. Broncoespasmo Hepatotoxicidade

EFEITOS RENAIS: REAÇÕES ADVERSAS COMUNS Insuficiência renal aguda, “nefropatia por analgésicos”, aumento da quantidade de urina a noite. Altera a função normal ao interferir com a síntese de prostaglandinas (Cox1-Cox2) que participam da:” filtração glomerular fluxo renal excreção sódio – água

QUALIDADE DE VIDA DO PACIENTE CONHECIMENTO DISPENSAÇÃO RESPONSÁVEL QUALIDADE DE VIDA DO PACIENTE ÊXITO DA ESTRATÉGIA FARMACOTERAPÊUTICA

CUIDADOS NA FARMACOTERAPIA AINEs - ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS IDOSOS São mais susceptíveis aos efeitos adversos Enfermidade ulcerosa - 65 anos – dose dependente. Retenção de líquido Complicações Cardiovasculares Redução da eficácia de tratamentos anti-hipertensivos Escolha: meai-vida plasmática curta, ibuprofeno.

CUIDADOS NA FARMACOTERAPIA AINEs - ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS LACTENTES Ibuprofeno e paracetamol têm a melhor documentação quanto a segurança durante a amamentação  ibuprofeno - compatível com a amamentação paracetamol - compatível com a amamentação ácido acetil salicílico - compatível com a amamentação em doses ocasionais. Evite terapia de longa duração, se possível. Monitore o bebê para efeitos colaterais (anemia hemolítica, sangramento prolongado e acidose metabólica)

CUIDADOS NA FARMACOTERAPIA AINEs - ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS GRÁVIDAS Evitar o tratamento com AINEs em geral Atravessa a barreira placentária Conseqüências no 1° e 3° trimestre Hemorragia no parto Redução da contração uterina

CUIDADOS NA FARMACOTERAPIA AINEs - ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS CRIANÇAS Geralmente não se recomenda a utilização em crianças menores de 12 anos - automedicação Processos inflamatórios : avaliação custo-benefício acompanhamento clínico AAS: Não utilizar em pacientes com varicela ou infecções pelo vírus Influenza, devido à associação com Síndrome de Reye Dipirona: potente ação antipirética Paracetamol: super dosagem – metabólito tóxico Diclofenaco: não indicado para menores de 2 anos

Bibliografia: Goodman e Gilman - As Bases Farmacológicas da Terapêutica. Rio de Janeiro. Ed. Guanabara Koogan - 9a. edição (1996). 2. Graeff, F. G. - Psicotrópicos e seu modo de ação. São Paulo. Ed. E. P. U. - 2a. edição revista e ampliada (1989). 3. Katzung, B.G. - Farmacologia Básica e Clínica. Rio de Janeiro. Ed. Guanabara Koogan - 3a. edição traduzida (1994). 4. Rang, H.P. e Dale, M.M. - Farmacologia. Rio de Janeiro. Ed. Guanabara Koogan - 3a. edição traduzida (1997). 5. Valle, B.; Oliveira-Filho; Delucia, R. e Oga, S. - Farmacologia integrada. São Paulo. Livraria Atheneu - 1a. edição (1988). Zanini e Oga - Farmacologia Aplicada. São Paulo. Livraria Atheneu - 5a. edição (1994). 7. http://www.usp.br/fo/lido/patoartegeral/