BIOLOGIA DOS LINFÓCITOS T: A RESPOSTA IMUNE MEDIADA POR CÉLULAS Parte 1: Desenvolvimento e maturação dos LT

Papel dos linfócitos Th na imunidade específica Induzem proliferação celular através de citocinas Potenciam as atividades das células efetoras APC LTh LB LTc NK Ag Citocinas Granulocitos Macrofagos Célula apresentadora de antígeno

Funcões das células Th1 e Th2

Células T regulatórias A população CD4+CD25+ FoxP3+ é denominada LTreg. LT regs não evitam a ativação inicial de LT mas sim inibem uma resposta permanente destas células evitando respostas crônicas com conseqüentes danos potenciais ao organismo

Linfócitos T regulatórios São anérgicos (não responsivos) in vitro; Não se comportam nem como células Th1 ou Th2 CD4+ Mutações na proteína Foxp3 causam uma disfunção na resposta imune (Síndrome da poliendocrinopatia enteropática ligada ao cromossomo X). Leva a um aumento da incidência de doenças auto-imunes e doenças inflamatórias. LT regs podem suprimir tanto as respostas de Th1 como de Th2.

Funcões das células LTc: indução da morte celular Tc cell LTc reconhece o antígeno na célula alvo associado a MHC I Target cell Tc cell 2. Um sinal letal é mandado pelo LTc secretando perforinas ou granzimas B Target cell 3. O LTc desliga-se da célula alvo e ataca outra célula alvo Tc cell Target cell 4. Células alvos morrem por apoptose Target cell

Mecanismos de ativação dos LTc Pre-LTc LTc LTh Class I MHC APC MHC Classe II 1. Célula que expressa MHC classe I apresenta o antígeno para o pré-LTc IFN IL-2 2. Células APC apresentam o antígeno em associação com MHC classe II para o LTh 3. LTh libera citocinas 4. Pre - LTc Diferencia-se em LTc funcional 5. LTc reconhece o antígeno na célula alvo expressando MHC classe I 6. Célula alvo é morta

Principais mecanismos de indução de morte celular por LTc Os grânulos dos LTc contêm perforina e granzimas Após o contacto com a célula alvo, os grânulos liberam seus conteúdos, a perforina polimeriza e forma canais na membrana da célula alvo Granzimas (serina proteases) entram na célula alvo através de canais ativando caspases e nucleases e levando à apoptose da célula alvo.

Mecanismo de morte celular induzida por LTc Perforina monômeros Granzimas Polimerização de Perforina Ca++ Canais de perforina Célula alvo Célula alvo

Células NK Derivadas da medula óssea Não possuem TCR Não fazem maturação tímica Expressam CD56 um marcador específico de NK Expressam um receptor para a porção Fc das IgG, denominado FcRIII (CD16) Citocinas (IL-2) promovem a sua diferenciação em “linfócitos killer ativados por linfocinas”(LAK cells).

Mecanismos efetores de células NK Similares aos das células LTc Não são restritivas a MHC A susceptibilidade da célula alvo é inversamente proporcional à expressão de MHC-I (killer inhibitory receptors- KIR) nas células NK que reconhecem MHC classe I e protegem a célula da morte.

BIOLOGIA DOS LINFÓCITOS T: A RESPOSTA IMUNE MEDIADA POR CÉLULAS Parte 2: Receptores dos LT

Propriedades dos receptores Ig e TCR Ig TCR Formas transmembrânicas sim sim Formas secretadas sim não Isotipos com funções sim não diversas Valência 2 1

Estrutura do Receptor de Linfócitos T (TCR) Duas cadeias polipeptídicas, α e β, de pesos moleculares idênticos; Ambas as cadeias consistem de uma região constante (C) e uma região variável (V); Região V de cadeia α possui um segmento gênico J; Região V de cadeia β possui um segmento gênico D e um J.

Número possível de combinações  e 

Estrutura do Receptor de Linfócitos T (TCR) Regiões hipervariáveis V contribuem para a diversidade do TCR; TCR reconhece regiões da molécula de MHC e do peptídeo antigênico ligado na fenda TCR; Uma pequena porção de LT possui TCR formado por cadeias γ e δ cuja especificidade antigênica é diferente das cadeias αβ.

Propriedades dos genes de Ig e TCR Ig TCR Vários segmentos VDJ, sim sim poucos segmentos C RearranjosVDJ sim sim Pares de cadeias V formam o sítio de reconhecimento do Ag sim sim Hipermutações somáticas sim não

Complexo CD3 Grupo de 4 proteínas associadas com TCR Composto de uma cadeia γ, uma δ, duas cadeias ε, e duas cadeias ζ Todas as cadeias são constantes Funções: 1) sintetizadas junto com TCR e requeridas para levar TCR até a superfície celular 2) Envia sinais para o LT quando TCR reconhece o peptídeos +MHC

COMPLEXOS CD 4 e CD 8

Interações de LTh e Células APC TCR LFA-2 LFA-1 CD28 IL-1 IL-6 TNF- IL-12 IL-15 TNF- IFN- GM-CSF IL-4 CD4 peptide APC LFA-3 ICAM-1 Class II MHC B7-1/B7-2 (CD80/CD86

Interações LTc e Células alvo LFA-1 TCR LFA-2 CD8 peptide Célula alvo ICAM-1 Class I MHC LFA-3

Moléculas Acessórias envolvidas na interação célula-célula LT Ligante na célula APC CD4 MHC classe II CD8 MHC classe I LFA-2 LFA-3 LFA-1 ICAM-1, ICA-2 LFA = Leukocyte Function-associated Antigen ICAM = InterCellular Adhesion Molecule

Moléculas Acessórias São constantes Aumentam a adesão célula-célula Algumas aumentam a expressão de citocinas