Fórmulas Imunocêuticas Prof. Dr. José Simon Camelo Jr. Nutrição e Metabolismo em Pediatria Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto Universidade de São Paulo

Definição Fórmulas Nutracêuticas: Fórmulas que além de suas propriedades nutricionais, apresentam em sua composição alguns substratos que claramente excedem a quantidade utilizada para a simples prevenção de déficits; Tais quantidades elevadas reforçam as propriedades farmacológicas desses substratos, satisfazendo as necessidades metabólicas e imunológicas dos pacientes.

Fórmulas Imunocêuticas Glutamina Nucleotídeos Arginina Ácidos Graxos Poliinsaturados n-3 Pré, Pró e Simbióticos Micronutrientes: Selênio Vitaminas A, β-caroteno Vitaminas E, C (Suchner et al., Proc Nutr Soc 2000; 59:553)

Fórmulas Imunocêuticas: Imitando as vantagens imunológicas do Leite Humano (Niers et al, Nutr Rev 2007; 65(8):347)

Fórmulas Imunocêuticas

Fórmulas Imunocêuticas (Suchner et al., Proc Nutr Soc 2000; 59:553)

Bases Científicas da Imunonutrição: Glutamina Gln é o aminoácido (AA) livre mais prevalente do corpo humano Músculo esquelético: >60% do total de AA livres Doador de N2 para síntese de: Purinas, pirimidinas  nucleotídeos, amino-açúcares e glutationa (GSH) Substrato de gliconeogênese e ureagênese Maior combustível metabólico: Trato GI: enterócitos e colonócitos Células de proliferação rápida – Sistema Imune

Bases Científicas da Imunonutrição: Glutamina Evidências em estados hipercatabólicos e hipermetabólicos:  Gln intra-celular muscular (50%) Cirurgias eletivas, grandes lesões, queimaduras, infecções, pancreatite Ambiente depletado em Gln: Enterócitos e imunócitos em carência nutricional Maior facilidade de translocação bacteriana Gln é Condicionalmente Essencial Lesões e Sepse (estresse catabólico)

Bases Científicas da Imunonutrição: Glutamina Numerosos estudos experimentais apoiam as observações Aplicações clínicas em adultos: Gln enteral é efetiva na prevenção de complicações infecciosas em pacientes poli-traumatizados (Houdijk et al, Lancet 1998; 352:772-6) Gln parenteral em pacientes de UTI: < incidência de pneumonia e sepse Níveis glicêmicos mais adequados (Déchelotte P, Crit Care Med 2006; 34:598–604)

Bases Científicas da Imunonutrição: Glutamina Estudo brasileiro (Ceará) com 107 crianças de 7,9 a 82,2 meses de vida, recebendo fórmula suplementada com alanil-glutamina (AG) ou placebo-glicina (ensaio randomizado duplo-cego e controlado com placebo): AG produziu um aumento significativo de Peso/Estatura e Peso/Idade e reduziu desnutrição aguda na população estudada A suplementação foi associada com melhoria da função da barreira intestinal (< % taxa excreção lactulose). (Lima et al, J Pediatr GastroenterolNutr 2007; 44(3):365-374)

Bases Científicas da Imunonutrição: Glutamina Metanálise envolvendo mais de 2300 RN pré-termo (VLBWI) em 6 RCT: 3 estudos avaliaram suplementação enteral de Gln e 3 avaliaram a suplementação parenteral Os dados observados sugerem que a suplementação com Gln não confere benefícios clinicamente significantes para os RN pré-termo de muito baixo peso Os intervalos de confiança estreitos para a dimensão dos efeitos sugerem que novos RCTs com essa intervenção não são prioridades em pesquisa neonatal (Tubman et al, The Cochrane Lybrary 2007; Issue 4)

Bases Científicas da Imunonutrição: Nucleotídeos Purinas, pirimidinas Representam de 2 - 5% da fração não-protéica do N2 do leite humano Quantidades maiores que leite de vaca e fórmulas infantis Indivíduos sadios usam <5% dos nucleotídeos da dieta

Bases Científicas da Imunonutrição: Nucleotídeos Sob condições específicas, a necessidade de nucleotídeos pode aumentar: Crescimento rápido do lactente jovem Suplementação em crianças normais: Sem benefícios... Suplementação de recém-nascidos PIG (pequenos para a IG): Crescimento incrementado em termos de Peso, Estatura e Perímetro Craniano!

Bases Científicas da Imunonutrição: Nucleotídeos Podem representar papel importante na função imune:  IL-2 em mononucleares Melhor resposta vacinal ao Hib  risco de diarréia  risco de IVAS ? Novos estudos são necessários para confirmar os achados descritos (Alles et al, Current Pediatrics 2004; 14:51-63)

Bases Científicas da Imunonutrição: Arginina

Bases Científicas da Imunonutrição: Arginina  disponibilidade da Arginina (Arg) Maior catabolismo e menor síntese Trauma e sepse Pode ser um nutriente de significância clínica pelo seu potencial de imunomodulação: Trauma, cirurgia, câncer, subnutrição e sepse  linfócitos T helper e  IGF-1 Suplementação deve ser cuidadosa...

Bases Científicas da Imunonutrição: Arginina Fórmulas enterais com mais Arg: < risco de infecção, < tempo de internação, < taxa de mortalidade Estudo em 181 pacientes adultos sépticos:  da mortalidade (p=0,05) e da bacteremia (p=0,01) Maior benefício para APACHE entre 10 e 15  bacteremia (21.8% controle x 7.9% IMN) (p=0,01)  índice de novas infecções nosocomiais (p=0,01) (Galbán et al. Crit Care Med. 2000; 28:643-648)

Bases Científicas da Imunonutrição: Ácidos Graxos Poliinsaturados n-3 Fonte concentrada de energia Composição de membranas celulares Mielinização do SNC: Aspectos cognitivos Desenvolvimento visual (retina) “Aspectos farmacológicos”: Imunomodulação: Síntese e biologia de eicosanóides e citocinas Alteração da “fluidez”de membranas

Bases Científicas da Imunonutrição: Ácidos Graxos Poliinsaturados n-3 Melhora potencial do desempenho cognitivo e QI em grupos que receberam fórmulas suplementadas Melhora de sintomas inflamatórios na artrite reumatóide Melhora nas doenças de Chron e retocolite ulcerativa EFEITOS ANTI-INFLAMATÓRIOS Supressão de interleucinas pró-inflamatórias, por exemplo (Suchner et al., Proc Nutr Soc 2000; 59:553)

Bases Científicas da Imunonutrição: Ácidos Graxos Poliinsaturados n-3 Apesar da falta de força de evidências, são benefícios potenciais das fórmulas suplementadas:  atividade inflamatória Efeitos anti-trombóticos  reatividade a vários estímulos arritmias ventriculares Maturação do SNC fetal e DNA da retina > tolerância a órgãos transplantados Prevenção de alteração da imunidade celular

Bases Científicas da Imunonutrição: Micronutrientes  ativ. enz. Anti-Oxidantes (GSHPX, SOD, CATALASE)  função NADPH, NADH, GSH)  Antioxidantes (Se, Zn, Mn, Fe, vit. A, C, E) Redistribuição + perdas Estresse Oxidativo  ativ. enz. Pró-Oxidantes (NADPHoxidase, xantina oxidase, Mudança cadeia respiratória mitocondrial)  NO, O2, H2O2 (Heyland et al. Intens Care Med 2005; 31:327-37)

Que Crianças são Candidatas às Fórmulas Imunocêuticas? Pacientes caracterizados como imunossuprimidos, sob risco de infecção, mas sem QC caracterizado de infecção fulminante ou séptica: Pós-operatório de retirada de tumor, em quimio ou radioterapia Pacientes cirúrgicos com infecção de ferida operatória Politraumatizados Queimados

Mas, CUIDADO... Dependendo da situação clínica, alguns substratos como a Arg e PUFA n-3 podem ter efeitos deletérios (pró-inflamatórios, agravar vasodilatação) Não há limite de tolerância estabelecidos para os substratos nutracêuticos Pacientes graves em sepse, choque ou IMOS podem piorar... (Leite & Iglesias. Nutrition 2006; 578-580)

Ainda a Segurança para Crianças... Estudos de Briassoulis et al: Fórmula com Gln, Arg, PUFA n-3 e micronutrientes anti-oxidantes (Stresson Multi-Fibre®, Nutricia® versus Nutrini ®, Nutricia®, como controle) 50 crianças em CTIPed, graves, incluindo sepse, trauma craniano e insuficiência respiratória Melhora de índices nutricionais e alguns marcadores inflamatórios NÃO houve melhora de nenhum dos principais endpoints: Mortalidade*, tempo de internação, tempo de ventilação Baixa tolerância (diarréia, distensão) (Nutrition 2005; 21: 799-807) (Intensive Care Med 2005; 31: 851-858) *Tendência a ser > no grupo da fórmula suplementada!

Prebióticos Existem mais de 80 oligossacarídeos presentes no LH, cujos monômeros incluem: D-glicose, D-galactose, N-acetil-glicosamina, L-fucose e ácido siálico Não se consegue produzir tais oligosscarídeos comercialmente Prebióticos são ingredientes alimentares não-digeríveis, que afetam o hospedeiro beneficamente por estímulo seletivo ao crescimento e/ou atividade bacteriana residente no cólon: Lactobacilos Bifidobactérias

Prebióticos Existem estudos favoráveis ao uso de prebióticos (alergia, diarréia, constipação, etc): 90% de galacto-oligossacarídeos 10% de fruto-oligossacarídeos Moro et al. J Pediatr Gastroent Nutr 2002; 34:291-5 Alles et al, Current Pediatrics 2004; 14:51-63

Prebióticos Estudo realizado com 226 crianças: Grupo controle (n=76), grupo PG4 (n=74, suplementado com 4g/L de mistura de prebióticos), grupo PGL8 (n=76, com 8g/L de mistura de prebióticos) Mistura: polidextrose, galacto-oligossacárides, lactulose Crescimento semelhante nos 3 grupos Diferenças significativas foram detectadas na consistência das fezes, mais similares às do LH nas crianças dos grupos suplementados com prebióticos Alguns efeitos adversos foram observados nos grupos suplementados, de forma significativa: Diarréia, eczema e irritabilidade (Ziegler et al, J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007; 44:359-364)

Probióticos Probióticos são componentes microbianos alimentares vivos que afetam favoravelmente o hospedeiro, melhorando o balanço da flora intestinal: Bifidobacterium bifidus Lactobacillus plantarum Lactobacillus rhamnosus Bacillus lactis Potencial de Benefícios: Melhora de diarréia Menor chance de alergia alimentar Menor risco de enterocolite necrosante em recém-nascidos pré-termo Potencial de Riscos: Raros casos descritos de translocação bacteriana em prematuros (Parracho et al. Proc Nutr Soc 2007; 66:405-11 Deshpande et al. Lancet 2007; 369: 16-14-20)

Probióticos Metanálise realizada para avaliação do efeito de probióticos na redução do risco de enterocolite necrosante (ECN) em RN pré-termo (<33 semanas de IG), usando os critérios da Cochrane Library: 7 de 12 estudos recuperados foram elegíveis (1393 crianças) O estudo estimou um risco significativamente diminuído de ECN e de morte no grupo de probióticos versus controles Risco de sepse foi o mesmo nos 2 grupos Efeitos de curto e longo prazo dos probióticos devem ser melhor estudados em grandes ensaios Questões não respondidas: dose, duração, tipos de probióticos (espécie, cepa, simples, combinado, vivo, morto, etc...) (Deshpande et al. Lancet 2007; 369: 16-14-20)

Simbióticos Uma das áreas mais promissoras no desenvolvimento de alimentos funcionais: SIMBIÓTICOS Associação de prebióticos e probióticos Uma das vantagens potenciais é a > persistência dos probióticos no trato GI Permitem uma manipulação genética e comercial mais racional dos prebióticos (Rastall & Maitin. Curr Opin Biotech 2002; 13:490-6)

Simbióticos Existe preocupação com a prevenção de diarréia desencadeada pelo uso de sondas enterais de alimentação: Acredita-se que pré e probióticos possam ser efetivos na redução de colonização por bactérias patogênicas, estímulo da função imune e modulação do metabolismo do cólon RCT de probióticos têm resultados contrastantes, embora Saccharomyces boulardii tenha demonstrado redução na incidência de diarréia causada pela contaminação por sonda em UCI (Whelan. Proc Nutr Soc 2007; 66:299-306)

Simbióticos Existe preocupação com a prevenção de diarréia desencadeada pelo uso de sondas enterais de alimentação: Prebióticos fruto-ologossacárides aumentam a incidência de bífido-bactérias fecais em indivíduos saudáveis usando fórmula (não confirmado em doentes com uso de sonda) Não existem estudos demonstrando o uso de prebióticos isolados na incidência de diarréia Novos estudos com pré e pró isolados e combinados são necessários para se comprovar eficácia na prevenção da diarréia desencadeada por contaminação pela sonda (Whelan. Proc Nutr Soc 2007; 66:299-306)

Novidades em Pesquisa de Fórmulas Nutracêuticas Fórmulas fermentadas sem bactérias vivas na prevenção da diarréia: 2 RCTs com 933 crianças: Inconclusivos ESPHGAN Committe on Nutrition / Agostoni et al. J Pediatr Gastroent Nutr 2007; 44:392-7 Efeitos imunomoduladores de fórmulas nutracêuticas contendo enxofre (Met, Cys, N-Ac-Cys, Tau, GSH): Apenas proposições... Hardy et al. Nutrition 2007; 23:514-6

Muito Obrigado pela atenção! jscamelo@fmrp.usp.br