Quando investigar infertilidade, tratar ou referir Quando investigar infertilidade, tratar ou referir. Revisão sobre exames e tratamentos atuais Prof. Rosires Pereira de Andrade Prof. Titular de Reprodução Humana-UFPR Diretor do CEPEME-CERHFAC – Centro de Estudos e Pesquisas Médicas I Congresso de Ginecologia e Obstetrícia da Santa Casa XII Encontro dos ex-alunos do Prof. Gustavo Gomes da Silveira Bento Gonçalves – RS – 19/05/2007

Infertilidade - Definições Fertilidade: capacidade de conceber e ter filhos Esterilidade: incapacidade de ter filhos Infertilidade:incapacidade de conceber após 12 meses de coitos frequentes Fecundabilidade: probabilidade de conseguir engravidar num único ciclo Subfecundabilidade: < da fecundabilidade Tempo para a gravidez: meses até conceber

(5574 mulheres inglesas/norte-americanas) Guttmacher AF. Factors affecting normal expectancy of conception. J Am Med Assoc 1956;161:855. Concepção entre 1946-1956 3 meses - 50% 6 meses - 72% 12 meses - 85% (5574 mulheres inglesas/norte-americanas)

Estudos Multicêntricos – OMS – 1982-1985 38% - Fatores Femininos 20% - Fatores Masculinos 27% - Masculino / Feminino 15% - Indefinido World Health Organization. Towards more objectivity in diagnosis and management of male infertility. Int J Androl 1987;7(Suppl:1

Swerdeof & Wang. Causes of male infertility 2007-UpToDate® Doença hipot.-hipof.-Hipog.2ário - 1-2% Doença Testicular– Hipog. 1ário - 30-40% Pós-testiculares (transporte) - 10-20% Não classificável - 40-50%

Pesquisa Nacional Crescimento Familiar Stephen & Chandra. Declining estimates of infertility in the United States - 1982-2002. Fertil Steril 2006;sep 86(3):516-23 Pesquisa Nacional Crescimento Familiar 15.303 mulheres casadas 15-44 anos Sem concepção últimos 12 meses Sexualmente ativas Sem anticoncepção 1982 para 2002 = 8,5% para 7,4%

CDC Oct 5, 2006 Kuhoung & Barbieri. Etiology of female infertility CDC Oct 5, 2006 Kuhoung & Barbieri. Etiology of female infertility. UpToDate 2007. 1982 – 11% 2002 – 15% 36 meses sem gestar Sem anticoncepção 2002 : 1,2 milhão de mulheres consultaram por infertilidade nos EUA

OMS 1992 Etiologia de 8.550 casais inférteis Países desenvolvidos Fator feminino ……………….. 37% Fator masculino………………. 8% Ambos…………………………….. 35% Inexplicado……………………… 5% Gestação durante estudo.. 15%

OMS 1992 Etiologia 81% casos Infertilidade Feminina 8 OMS 1992 Etiologia 81% casos Infertilidade Feminina 8.550 casais inférteis Países desenvolvidos Desordens ovulatórias…... 25% Endometriose…………………. 15% Aderências pélvicas.………. 12% Obstrução tubária…………… 11% Outras tubárias………………. 11% Hiper Prl…………………………… 7%

The fecundability in a cohort of healthy couples attempting to conceive. Reproduced with permission from: Zinaman, MJ, Clegg, ED, Brown, CC, et al. Estimates of human fertility and pregnancy loss. Fertil Steril 1996; 65:503. Copyright © 1996 Elsevier Science. In: Kuohung & Barbieri, Etiology of female infertility 2007, UpToDate   Ciclo N mulheres / casais N gestações Taxa gravidez / ciclo 1 200 59 0,30 2 137 41 3 95 16 0,17 4 78 12 0,15 5 66 14 0,21 6 52 0,08 7 48 0,10 8 43 0,07 9 40 0,05 10 38 0,03 11 37 35

4 QUESTIONS Y-a-t-il une ovulation ? Les voies génitales féminines sont-elles normales ? Le sperme est-il normal ? L’interaction spermatozoïde / glaire cervicale est-elle normale ? R. Frydman (com permissão)

INTERROGATOIRE R. Frydman (com permissão) Age Profession (lieu, durée) Durée d’infertilité Caractère Iaire ou IIaire (partenaire) Antécédents gynéco-obstétricaux GEU, FCS……. Date des PR, Régularité des cycles (contraception) Règles douloureuses ou non Fréquence des rapports sexuels Antécédents médico-chirurgicaux (importance des CRO: plastie T, K. O, Appendicite) Antécédents familiaux (Distilbène) Habitudes, sport, tabac, Poids, Taille Prise de médicaments Statut psychologique

EXAMEN CLINIQUE R. Frydman (com permissão) Seins Thyroïde Vagin : malformation congénitale Etat du col (sténose, agglutiné) Frottis cervico-vaginal Prélèvements bactériologiques (Chlamydiae Trachomatis, Mycoplasmes) Toucher vaginal

Efeito da idade da Mulher Feto: células germinativas 6-7 milhões Nascimento: 1-2 milhões Puberdade: 300.000 35 ou > anos: acelera perda folicular

Idade e Taxa de Implantação Implantation rate (%) Age (Yrs) Van Rooij, Fertil Steril 1996

Outros insultos ao ovário Tabagismo Radiação Quimioterapia Doença autoimune (aceleram perda folicular)

Pesquisa inicial laboratorial Histerossalpingografia Espermograma Ciclos irregulares – idade = ovulação Na dependência da história - exame

Nomenclatura Espermograma de acordo com V.N. (OMS 99) Aspermia - ausência de sêmen na ejaculação Hipospermia - volume de sêmen < que 2,0 ml Hiperespermia - volume de sêmen > que 5,0 ml Azoospermia - ausência de espermatozóides no sêmen Azoocitospermia - ausência ezdes e outros elementos celulares no sêmen Oligozoospermia - número de espermatozóides < que 20.000.000/ml Teratozoospermia - morfologia normal < que 30% Necrozoospermia - espermatozóides mortos Leucospermia - acima de 1.000.000 leucócitos / ml de sêmen Astenozoospermia - < 50% sptz móveis (a e b) < 25% sptz categoria a Centa L.J. – UFPR/ANDROLAB

Espermograma – Formas normais Critério estrito de Kruger Preparar extensão em lâmina e corar pelo Papanicolau/Diff-Quik/ Test Simplest/Toluidina / Azul-Pironia. Avaliar ao menos 200 espermatozóides sob aumento de (1000X) Espermatozóide normal - cabeça oval 3 a 5 μm comprimento 2 a 3 μm diâmetro - definição de acrossoma (40 a 70% da área da cabeça) - peça intermediária estreita 1,5x comprimento cabeça 1μm diâmetro axialmente à cabeça sem restos citoplasmáticos - cauda uniforme, ligeiramente mais fina que a peça intermediária (45 μm comprimento) Valores de referência: Formas normais > 15% = férteis Formas normais 5 a 14% = subférteis Formas normais de 0 a 4 % = inférteis Centa L.J. – UFPR/ANDROLAB

A mulher está ovulando? Exames complementares Curva de temperatura basal Dosagens hormonais Ecografia Tamanho dos ovários Número e disposição dos folículos Aspecto do estroma Patologias associadas

Y-A-T-IL UNE OVULATION ? R.Frydman-Natal-RN-maio/2007 (com permissão) COURBE DE TEMPÉRATURE

A mulher está ovulando? Dosagens hormonais FSH Progesterona 2a. fase LH 1a. fase E2 Prolactina Inibina B AMH PRL TSH

Classificação de Anovulação - OMS Classe 1: Anovulação hipogonadotrópica hipogonadal FSH baixo ou Nl baixo E2 < GnRH < ou Hipóf. Não responde Classe 2:Anovulação normogonadotrópica normoestrogênica G e E2 normais – FSH subnormal pré-ovulatório. SOP – Ovulação ocasional (Oligom.) Classe 3: Anovulação hipergonadotrópica hipoestrogênica Causa 1ária: FOP e Resistência ovariana (forma folicular) Anovulação hiperprolactinêmica Prl inibe gonadotropina, portanto, secreção estrogênio – Pode ter ciclos regulares anovulatórios, mas maioria Oligom. Ou Amenorréia

Dosagens Hormonais em Infertilidade

A mulher está ovulando? Exames complementares Curva de temperatura Dosagens hormonais Ecografia Tamanho dos ovários Número e disposição dos folículos Aspecto do estroma Patologias associadas

A mulher está ovulando? Ecografia < 5 folículos antrais (Thomas HR 1997) < 10 folículos antrais (Chang FS 1998) A contagem dos folículos antrais parece ser o melhor preditor (Lazlo FS 2002)

OVAIRES OPK-LIKE ET OVAIRES MULTIFOLLICULAIRES (15 follicules environ de 4 à 6 mm) Apparition fréquente d’un follicule dominant discrète hypertrophie stromale, pas d’hypervascularisation Fréquent (15 follicules environ de 4 à 6 mm) Apparition habituelle d’un follicule dominant pas d’hypertrophie stromale, ovaire taille normale pas d’hypervascularisation Très fréquent

Consenso de Rotterdan – Critérios para definição da SOP 2 de 3 dos seguintes Oligomenorréia e/ou anovulação Sinais clínicos e/ou bioquímicos de hiperandrogenia Ovários policísticos The Rotterdan ESHRE/ASRM-Sponsored PCOs Consensus workshop Group. Revised 2003. Hum Reprod 2004;19-41

Cisto Endometriótico

As vias genitais são normais? Exames complementares Histerossalpingografia Ecografia Laparoscopia - Histeroscopia Fertiloscopia - Tuboscopia

Miomas uterinos e Infertilidade Prites EA Miomas uterinos e Infertilidade Prites EA. Fibroids and infertility: a systematic review of the evidence. Gynecol Surv 2001 Aug;56(8):483-91 Meta-análise Mulheres inférteis com mioma x sem Apenas Mioma com componente submucoso ou intracavitário esteve associado com < gravidez < implantação Gravidez: RR 0,30 (95% IC 0,13-0,70) Implant.: RR 0,28 (95% IC 0,10-0,72)

Miomas uterinos e Infertilidade Prites EA Miomas uterinos e Infertilidade Prites EA. Fibroids and infertility: a systematic review of the evidence. Gynecol Surv 2001 Aug;56(8):483-91 Meta-análise Mulheres inférteis com mioma x sem Apenas Mioma com componente submucoso ou intracavitário esteve associado com < gravidez < implantação Após histeroscopia / ressecção do mioma submucoso/intracav.: Gravidez: RR 1,72 (95% IC 1,13-2,58) Taxas de Parto: RR 0,98 (95% IC 0,45-2,41)

Anormalidades uterinas Frequente causa de perdas recorrentes de gravidez Útero septado dá piores resultados reprodutivos – Histeroscopia/ressecção resolve (Hower et al. The septate uterus:a review of management and reproductive outcomes. Fertil Steril 2000 Jan;73(1):1-14 Outros: Pólipo endometrial Sinéquias (após curetagem) Mas faltam dados concretos estabelecendo relação faltam dados

Endometriose Aumenta risco infertilidade Distorsão anatômica - aderências pélvicas Lesão ovariana devido formação e remoção endometrioma Produção substâncias – citocinas e fator de crescimento: prejudica ovulação – fertilização - implantação faltam dados

Estudo prospectivo – Laparoscopia Mahmood & Templeton. Prevalence and genesis of endometriosis. Hum Rep 1991 Apr;6(4):544-9 Estudo prospectivo – Laparoscopia Infertilidade – 564 Para laqueadura – 598 Dor pélvica crônica – 156 Hister. Hem.Ut.Disf. – 134 Endometriose: inférteis (21%) x laqueadura ( 6%) dor pélvica (15%) Hister. Abd. (25%) faltam dados

Estudo prospectivo – Laparoscopia Mahmood & Templeton. Prevalence and genesis of endometriosis. Hum Rep 1991 Apr;6(4):544-9 Estudo prospectivo – Laparoscopia Infertilidade–564 Para laqueadura–598 Dor pélvica crônica–156 Hister. Hem.Ut.Disf.–134 Todos os grupos: Duração do CHOC significativamente > em pacientes que tinham pelve normal comparado com endometriose faltam dados

Estudo prospectivo – Laparoscopia Mahmood & Templeton. Prevalence and genesis of endometriosis. Hum Rep 1991 Apr;6(4):544-9 Estudo prospectivo – Laparoscopia Conclusão Período prolongado de menstruação espontânea pode ser um fator causal na gênese da endometriose faltam dados

Fatores cervicais Malformações congênitas Trauma cervical (cirurgia, etc.) Estenose prejudica produção muco Infecção cervical e anticorpos podem impedir migração / viabilidade ezdes.

Interação espermatozóide / muco cervical é normal? Teste de Hünher Teste de penetração cruzada

Teste Pós-coital ou Teste de Hunher R Teste Pós-coital ou Teste de Hunher R. Frydman – Natal-RN – maio/2007 (com permissão) R.S. : après 3 à 5 heures : Mobilité après 12 à 18 heures : Mobilité et survie SPZ Abstinence 2 jours Test + si 5 spz mobiles par champ Filance de la glaire 8 à 10 cm Si – optimisée (E2 ou FSH) Si - malgré la glaire optimisée et spz normal Test de pénétration croisée (glaire et spz témoins) Si TPC - signifie incompatibilité Recherche d’agglutinats et d’anticorps antispz

Defeitos fase luteal – UpToDate 2007 Inadequada produção de Pg 2 BE consecutivas > 2 dias fora de fase Até 50% mulheres > 2 dias – 1 única biópsia US e LH < diagnóstico Ins. lútea Muitas controvérsias existem

Fator ovariano – Disfunção Ovulatória Biópsia Endometrial e Deficiência de Fase Lútea As evidências disponíveis dão suporte à conclusão que o dateamento histológico endometrial tradicional já não é mais um teste diagnóstico válido. Logo, não pode ser usado para guiar o manejo clínico de mulheres inférteis e não deve mais ser considerado um elemento importante para avaliação. Speroff, 2005 – Gynecologic Endocrinology

Fator ovariano – Disfunção Ovulatória Curva de Temperatura Basal Embora existam métodos de maior confiança para avaliar a função ovulatória, a CTB continua útil e é o melhor método para casais que estão relutantes ou incapazes de continuar com avaliações mais formais e de maior custo. Speroff, 2005 – Gynecologic Endocrinology

Fator ovariano – Disfunção Ovulatória Concentração de Pg plasmática Pg > 3 ng/ml = 0vulação 10 ng/ml = função lútea normal Quando a concetração da Pg plasmática é usada para documentar a ovulação, o melhor dia para o teste vai depender da duração do ciclo menstrual, que deve ser cerca de uma semana antes da data esperada da menstruação. Speroff, 2005 – Gynecologic Endocrinology

Aderências pélvicas

Septo

Ressecção incompleta de septo

Sinéquia

FMR 1 (Síndrome X frágil) Causas Genéticas Inférteis: Alta prevalência cariótipo anormal (Trisomias, mosaico, translocação, etc.) Aneuploidias mais comuns: 45 X (Turner – fem.) - 47 XXY (Klinenfelter) Gens que afetam fecundidade KAL1 (Kalman) Receptor de GnRH Receptor de FSH Subunidade B do FSH Receptor de LH FMR 1 (Síndrome X frágil) SF 1 DAX 1 LEP (Leptina) Receptor de LEP GPR 54 FGFR 1

Fatores Imunológicos e Trombofílicos Estado de hipercoagulabilidade herdado ou adquirido Anormalidades do sistema imune Lupus eritematoso sistêmico Síndrome antifosfolipídica Rejeição imunológica à gravidez ou dano placentário

Tratamento Distúrbios Ovulatórios Controle do peso Citrato de clomifeno ou outro SERM (selective estrogen receptor modulators) Aromatase inibidores Metformina ou outros “insulin-sensitizing agents” Terapia com Gonadotrofina Laparoscopia com diatermia ovariana (drill) Bromoergocriptina ou outro agonista da dopamina (só em hiperprolactinemia e anovulação) Técnicas de Reprodução Assistida

Classificação de Endometriose Modificado da Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva Barbieri & Hornstein - UpToDate 2007

Tratamento Endometriose Barbieri & Hornstein – UpToDate 2007 Laparoscopia / Microcirurgia: Excisão-Cauterização Clomifeno + IUI mulheres < 35 anos Gonadotrofinas + IUI FIV após alguns poucos ciclos Endometriose- Fecundabilidade Base … 0,03 Com FIV………………………. 0,30 Danazol/Agonista GnRH após cirurgia não melhora fertilidade Mas justifica antes de FIV endometriose moderada / severa Tratº clínico não melhora fecundabilidade estágio inicial endometriose Laparoscopia

Fatores que influenciam a fertilidade Idade da mulher Exposição às DSTs Meio ambiente/médico Doenças associadas Transtornos específicos

Estilo de vida e subferftilidade Não há ECR importantes Tabagismo (até 13% - Am Soc Rep Med Fertil Steril 2004 Apr;81(4):1181-6 IMC (sobrepeso e baixo peso podem ocasionar infertilidade Normal IMC=18,5 - 25 kg/m2) Exercícios físicos Álcool - Cafeína - Drogas ilícitas ou recreacionais Efeitos do estilo de vida na gravidez estabelecida

Reduzir prevalência de DST Orientações às mulheres/casais Barbieri & Hornstein. The initial fertility consultation in couples planning pregnancy: Lifestyle factors. UpToDate 2007 Reduzir prevalência de DST Informar relação idade cronológica e fertilidade Manter IMC apropriado Reduzir exposição a drogas, tabaco, álcool e possivelmente cafeína