LIBERAÇÃO PARAMÉTRICA Prof ª. Dra. Terezinha de Jesus Andreoli Pinto

ALTERAÇÕES NA ÁREA REGULATÓRIA Produto Não Estéreis Quais são os microrganismos a indesejáveis (USP)? Devemos pesquisar mais ou diferentes espécies? Microbiologia da Água Como reconhecemos biofilmes? Os meios empregados são adequados(Ph. Eur.)?

ALTERAÇÕES NA ÁREA REGULATÓRIA Teste de Bioburden Necessitamos níveis mais baixos de bioburden na pré-esterilização (EMEA)? Teste de Esterilidade Sob que condições deve ser a liberação paramétrica aceita (EMEA)?

ALTERAÇÕES NA ÁREA REGULATÓRIA Processamento Asséptico Necessitamos limites mais rígidos nos media fills (FDA)? OBS: EMEA = European Medicines Evaluation Agency

HARMONIZAÇÃO INTERNACIONAL TESTE DE ESTERILIDADE Na maioria do aspectos harmonizado há anos Permanecem pontos de dificuldades Quantidade inoculada, interpretação do teste Principais problemas estão no tempo de incubação Podemos viver com um teste “quase” harmonizado?

HARMONIZAÇÃO INTERNACIONAL TESTE DE ESTERILIDADE Podemos liberar um produto “quase” estéril? Teste de esterilidade consiste em assunto altamente emocional para todos.

HARMONIZAÇÃO INTERNACIONAL TESTE DE ESTERILIDADE Podemos liberar um produto “quase” estéril? Teste de esterilidade consiste em assunto altamente emocional para todos. Pode permanecer com um teste “quase harmonizado”? Podemos liberar produtos “quase” estéreis? O teste de Esterilidade é altamente subjetivo

HARMONIZAÇÃO INTERNACIONAL TESTE DE ESTERILIDADE 7 dias são suficientes? Trabalhos publicados evidenciam o contrário! Observe quando os positivos surgem! Elevação estatística nos positivos não elevada

HARMONIZAÇÃO INTERNACIONAL TESTE DE ESTERILIDADE 7 dias para esterilização terminal? Os sobreviventes de um processo esterilizante se desenvolvem mais rápido? Meio-caminho para a liberação paramétrica? Por que não realmente a liberação paramétrica?

VISÃO DE ESPECIALISTA Devem prevalecer as evidências científicas Existem contrapontos: Interesses econômicos Interesses políticos Interesses e preferências pessoais Tradição e folclore

LIBERAÇÃO PARAMÉTRICA O QUE É Liberação Paramétrica é definida como a liberação de lotes de produtos estéreis baseada na conformidade com os parâmetros críticos da esterilização sem ter de efetuar os requisitos sob Teste de Esterilidade <71>. É uma possibilidade quando o modo de esterilização é muito bem atendida, os parâmetros físicos do processo são bem definidos, predizíveis, e dimensionáveis, e a letalidade do ciclo tenha sido microbiologicamente validada através do uso de indicadores biológicos apropriados ou, no caso de radiação ionizante os teste dosimétricos e microbiológicos apropriados.

LIBERAÇÃO PARAMÉTRICA O QUE É É importante considerar as limitações do Teste de Esterilidade <71> na avaliação de produtos terminalmente esterilizado. O teste de esterilidade descrito no capítulo geral é limitado em sua sensibilidade e estatisticamente limitado para a avaliação de produto terminalmente esterilizados dada a expectativa de baixa probabilidade de unidades contaminadas. Portanto, uma vez que o processo de esterilização esteja totalmente validado e opere consistentemente, uma combinação de dados físicos da esterilização tal como letalidade acumulada ou dosimetria em combinações com outro métodos, tal como monitores de carga (p. ex. indicadores biológicos, indicadores termoquímicos, ou integradores físico-químico), podem prover informação mais acurada que o teste de esterilidade com relação a liberação de produtos terminalmente esterilizados para o consumo.

LIBERAÇÃO PARAMÉTRICA O QUE É Há quatro modos de esterilização que teoricamente que teoricamente e praticamente podem se qualificar para liberação paramétrica: calor úmido, calor seco, óxido de etileno e radiação ionizante. Produtos terminalmente esterilizados representam a categoria de mais baixo risco de produtos farmacêuticos estéreis. Diferentemente dos produtos assepticamente manufaturados microbiologicamente controlados, produtos terminalmente esterilizados são sujeitos a um processo de esterilização que incorpore um nível mínimo de garantia de esterilidade, ou SAL.

LIBERAÇÃO PARAMÉTRICA NO MUNDO The European Agency for the Evaluation of Medical Product London, 1 March 2001 CPMP/OWP/3015/99 COMMITTEE FOR PROPRIETARY MEDICINAL PRODUCTS (CPMP) NOTE FOR GUIDANCE ON PARAMETRIC RELEASE

LIBERAÇÃO PARAMÉTRICA NO MUNDO European Pharmacopoeia 6.0 London, 1 March 2001 5.1. GENERAL TEXTS ON MICROBIOLOGY 5.1.1. Methods of preparation of sterile products 5.1.2. Biological Indicators of Sterilisation

LIBERAÇÃO PARAMÉTRICA NO MUNDO Pharmaceutical Inspection Convetion Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme Ottawa January 4, 2008 Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products Annexes Parametric Release

LIBERAÇÃO PARAMÉTRICA NO MUNDO The Japanese Pharmacopoeia Fifteenth Edition 25. Sterility Assurance for Terminally Sterilized Pharmaceutical Products

LIBERAÇÃO PARAMÉTRICA NO MUNDO The United States Pharmacopeial USP 32 <1222> Terminally Sterilized Pharmaceutical Products - Parametric Release

LIBERAÇÃO PARAMÉTRICA NO MUNDO Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica Buenos Aires 18/05/2004 Apruébanse los lineamientos generales de Buenas Prácticas de Fabricación para Elaboradores, Importadores/Exportadores de Medicamentos.

LIBERAÇÃO PARAMÉTRICA NO MUNDO A ISO 11.135-1 de 2007 (“Sterilization of Health Care Products - Ethylene Oxide) considera dois tipos de liberação, a convencional e a paramétrica. Conforme esta norma, os critérios adotados para a liberação convencional de produtos esterilizados são: Conformidade dos parâmetros de processo com aqueles especificados e validados. Nenhum crescimento microbiano nos bioindicadores.

VALIDAÇÃO DO PROCESSO P. EX: ÓXIDO DE ETILENO ISO - 11135 – Medical devices – Validation and routine control of ethylene oxide sterilization 7.2 Parametric release 7.2.1 Performance qualification – microbilogical 7.2.1.1 Method A: survivor curve construction 7.2.1.2 Method B: fraction-negative method

VALIDAÇÃO DO PROCESSO 7.2.2 Certification of validation 7.2.2.1 Preconditioning 7.2.2.2 Conditioning 7.2.2.3 Sterilization 7.2.2.4 Aeration 7.2.3 Revalidation 7.2.4 Routine control and monitoring 7.2.5 Product release

FARMACOPÉIA BRASILEIRA O “CCT” de Correlatos propõe, com bases científicas: A liberação paramétrica, aplicável a processo industriais com validação ampla e criteriosa. Aplicável aos produtos submetidos a esterilização terminal: térmica, óxido de etileno e irradiação.

LIBERAÇÃO PARAMÉTRICA Aspectos positivos que advêm da abordagem de qualidade por “design”, aplicável aos processos de esterilização terminal, diz respeito à liberação paramétrica. Esta torna-se aplicável tendo em vista a segurança conferida pelo controle do processo, em contrapartida aos teste no produto terminado, considerando-se as limitações da amostragem e do próprio teste (FDA, 2010).

PROCEDIMENTOS DE LIBERAÇÃO Deve ser estabelecido um programa de garantia de qualidade que descreva em detalhe as etapas para liberação de batch ou lote por liberação paramétrica e a documentação requerida. Embora a avaliação de garantia de esterilidade de um produto seja primariamente baseada na medida de parâmetros físicos do processo, um número de aspectos devem ser revisados, documentados, e aprovados para a liberação paramétrica do produto.

PROCEDIMENTOS DE LIBERAÇÃO Esses aspectos podem incluir o seguinte: Revisão dos registros do batch; Revisão da situação microbiológica do programa de controle ambiental e biocarga preesterilização; Revisão dos registros de dados termográficos, monitores da carga, e resultados de dados críticos e não críticos que podem ter sido usados para demonstrar controle do processo. É também importante garantir que o esterilizador tem atualizada sua calibração, manutenção e reavaliação.

PROCEDIMENTOS DE LIBERAÇÃO A implementação e prática da liberação paramétrica não é um programa intermitente. Uma vez que tal programa tenha sido implementado, a liberação de produtos esterilizados é feita de acordo com os requisitos do programa aprovado pela área regulatória. A liberação paramétrica por outros meios não é aceitável se os parâmetros operacionais críticos predefinidos não forem obtidos.

OBRIGADA!

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