Leishmaniose Visceral Paula Maciel Santos DIP UNIC

Distribuição geral no mundo 88 países são endêmicos – apenas 32 fazem notificação compulsória Estima-se a existência de 12 milhões de casos no mundo todo. Dois milhões de casos novos ocorrem a cada ano e 350 milhões de pessoas estão sob risco (WHO/CID/Leish/98.9 Add.1) visceral cutânea mucosa difusa

90% dos casos de leishmaniose visceral no mundo ocorrem em Bangladesh, Brasil, Índia, Nepal e Sudão Distribuição geográfica de 90% da LV no mundo (WHO/CID/Leish/98.9 Add.1)

Distribuição da leishmaniose visceral no Brasil

Distribuição Geográfica Expansão da doença no país Número estável de casos no nordeste com aumento em outras regiões: norte, sudeste e centro-oeste Urbanização da doença atingindo grandes centros urbanos Em Várzea Grande, casos desde 1994

LEISHMANIOSE VISCERAL Agente etiológico Leishmania L. chagasi Parasita intracelular obrigatório de células do sistema fagocítico-mononuclear Formas Evolutivas Amastigota: tecidos dos vertebrados (homem, cão, raposa, animais silvestres etc). Promastigota (flagelada): tubo digestivo do inseto vetor

LEISHMANIOSES - VETOR

Vetor Inseto hematófago, pequeno, cor de palha, com grandes asas pilosas para trás e para cima, cabeça fletida para baixo. Flebótomo: gênero Lutzomya Mosquito palha, cangalha, cangalhinha Fêmeas antropofílicas  sangue  desenvolvimento dos ovos. O inseto, se infectado, introduz através de sua saliva, as formas promastigotas que infectam o homem.

LEISHMANIOSE VISCERAL RESERVATÓRIOS Raposa Cães Marsupial

Etapas para Infecção - Doença Internalização da Leishmanias pelos macrófagos teciduais Transformação em amastigotas Multiplicação por divisão binária Rotura de macrófagos com liberação de amastigotas Fagocitose das amastigotas por outros macrófagos LV – Período de Incubação – 2 a 24 meses, em média 2 a 6 meses

Vetor parasitado Homem são Ciclo biológico da Leishmania Vetor parasitado Homem são

Tropismo? Baço Medula Óssea Fígado Linfonodos Intestino Outros

A função esplênica na LV Parasitismo intenso Hiperplasia Seqüestro Hiperesplenismo

A medula óssea Parasitismo intenso Recrutamento de células inflamatórias Diminuição da produção Macrófago rompido Macrófago parasitado

O fígado Parasitismo menos intenso Hiperplasia de células de Küppfer Infiltrado inflamatório Diminuição da produção de albumina

LV- Outros Órgãos Parasitismo Proteinúria Cilindrúria Hematúria macrófagos pulmonares: pneumonite (tosse) das placas de Payer do intestino  diarréia Proteinúria Cilindrúria Hematúria

Síndrome Clínica Esplenomegalia Hepatomegalia Febre Pancitopenia

Leishmaniose visceral QUADRO CLÍNICO

Infecção  sempre evolução para doença?

Leishmaniose Visceral QUADRO CLÍNICO Inaparente ou Assintomático (Infecção) Período Inicial Variável Febre (< 4 semanas) Palidez cutâneo-mucosa Esplenomegalia (< 5 cm) Hepatomegalia (às vezes) Diarréia, Tosse e Micropoliadenopatia *Área Endêmica - Crianças febre, hepatomegalia, hiperglobulinemia e VHS elevada

Período Inicial

Leishmaniose Visceral QUADRO CLÍNICO Período de Estado (> 2 meses evolução) Febre irregular Emagrecimento progressivo Palidez cutâneo-mucosa Hepato-esplenomegalia evidente Período Final Febre contínua  estado geral Desnutrição (cabelos, pele, cílios) Hemorragias, Icterícia, Ascite, Infecções

Período de Estado

Período de Estado

Período Final

LEISHMANIOSE VISCERAL DIAGNÓSTICO PARASITOLÓGICO

Padrão-ouro: visualização de amastigotas Estruturas Núcleo Cinetoplasto Membrana Localização Intracelular Extracelular

Padrão-ouro: cultura de promastigotas Formas móveis Núcleo Cinetoplasto Membrana Flagelo

Material para diagnóstico medula óssea baço fígado linfonodos locais menos freqüentes (pele, sangue, trato gastrointestinal, líquido pleural, líquor, etc) Como obter o material? Aspiração Biópsia Sangue – centrifugação (VIH)

Aspirado de Medula Óssea Esterno

Aspirado de Medula Óssea Crista ilíaca

Esfregaço de aspirado de medula

Exames que complementam o diagnóstico Hemograma completo VHS Proteínas totais (albumina/globulina) Coagulograma Provas de funcionamento hepático e renal EAS

IRM - Aplicação do Antígeno Face anterior do antebraço direito - Leitura em 72 horas - Mede-se a enduração Não reator na doença Viragem após a cura

TRATAMENTO LEISHMANIOSES

Tratamento A relação entre o parasito e o hospedeiro humano é complexa e caracteriza-se pela persistência da infecção e espectro clínico de gravidade variável O tratamento é realizado com drogas de difícil administração, toxicidade elevada e alto custo Os critérios de resposta ao tratamento estão baseados em aspectos clínicos

Desafio – encontrar droga ideal Via oral Dose única diária Baixa toxicidade Baixo custo Que não estimule o desenvolvimento de resistência Que possua boa correlação entre os testes de sensibilidade in vitro e a resposta in vivo

Problemas -Parasitismo intracelular -Indução de imunodepressão -Infecção pelo HIV

Problemas Conhecimento parcial sobre o metabolismo do parasito Conhecimento parcial sobre os mecanismos de ação das drogas disponíveis Toxicidade elevada / vias de administração parenteral / custo elevado

Drogas Recomendadas Primeira escolha Antimoniais pentavalentes Alternativas Anfotericina B Pentamidina

Antimoniais pentavalentes Não se absorvem pela V.O. Aplicação I.V. ou I.M. com cinéticas similares Eliminação rápida seguida de eliminação lenta Doses repetidas produzem aumento discreto dos níveis séricos mínimos Dose: 20 mg/Kg/dia (20 a 40 dias) 81 mg/ml-Glucantime

Toxicidade Febre, cefaléia, dor abdominal Reações de hipersensibilidade Eritema Uiticária Osteomuscular: mialgias e artralgias Hematológica: anemia, leucopenia e trombocitopenia

Toxicidade Cardíaca ECG Dose dependente Duração do tratamento Similar à toxicidade dos trivalentes ECG QTc prolongado e achatamento ou inversão da onda T Arritmias ventriculares

Toxicidade Renal: perda da capacidade de concentração urinária e insuficiência renal Pancreática: elevação de amilase Hepática: elevação de transaminases

Pentamidina Aplicável pela via intramuscular ou intravenosa Não existe aumento da concentração sérica com doses sucessivas Excreção renal Concentra-se no rim

Pentamidina - toxicidade Depende da via de administração e da velocidade da infusão Reações imediatas 75%(I.V.) versus 9% (I.M.) Imediata Hipotensão 9,6 % Náusea e/ou vômitos 2,4 % Síncope 0,02%

Pentamidina - toxicidade Sistêmica Azotemia 23,0% Leucopenia 14,5% Aumento de TGO e TGP 11,0% Hipoglicemia 8,4% Hiperglicemia 5,0%

Anfotericina B Antibiótico poliênico Mecanismo de ação - união aos esteróis neutros da membrana A mais potente das drogas de primeira linha Não depende da resposta imune Administração I.V

Anfotericina B - toxicidade Relacionados com a infusão Febre e calafrios Flebite Contraturas musculares Cefaléia Arritmias ventriculares e morte súbita

Anfotericina B - toxicidade Fatores envolvidos na toxicidade associada à infusão Diluição Velocidade Pré-medicação Relacionados com a dose acumulada Azotemia Hipocalemia e hipomagnesemia Anemia

Leishmaniose Visceral – proposta MS Critérios de gravidade para indicar internação Critérios de gravidade para proposta terapêutica

há

SEGUIMENTO CALAZAR 3, 6, e 12 meses Avaliação clínica laboratorial Restabelecimento das funções Controle dos exames Periodicidade individual

CRITÉRIOS DE CURA DO CALAZAR Regressão dos sinais clínicos: - febre: geralmente desaparece em torno do 5º dia do tratamento regressão da hepatoesplenomegalia: pelo menos 40% (exceto nas formas extensas onde o baço pode permanecer palpável) melhora do estado geral: apetite, disposição, ganho de peso Melhora dos parâmetros hematológicos a partir da 2ª semana - alterações na eletroforese de proteínas podem levar meses surgimento de eosinofilia ao final do tratamento é sinal de bom prognóstico - provas sorológicas negativam-se tardiamente - seguimento deve ser feito ao 3, 6 e 12 meses - IRM: positiva-se tardiamente (geralmente depois de 1 ano)