Oncogenes e Câncer Agradecimentos: Profa. Dra. Aline Maria da Silva Instituto de Química- USP Bibliografia: Genes VII - Benjamin Lewin Lenhinger Principles of Biochemistry (3a. Ed.)

Células cancerosas ou tumorigênicas variantes de células normais que perderam a habilidade de controlar seu crescimento com as seguintes alterações: Imortalização Transformação Metástase

Células imortalizadas Células primárias Crise/morte celular ou Crescimento dependente de adesão ao substrato e de soro (fatores de crescimento) e inibido pelo contato. Células imortalizadas crescimento independente de adesão, de soro, da inibição pelo contato. Mudança da forma (arredondamento) Células transformadas Células tumorigênicas (metastáticas) Capazes de mover e podem migrar para formar novas colônias (focos)

Fibroblastos normais (monocamada) Fibroblastos transformados (arredondados e em colônias)

Célula Normal Câncer Estima-se que 6-7 eventos devem ocorrer (em ~20-40 anos) para indução do câncer (alterações genéticas e epigenéticas) em certos casos a propenção ao câncer é hereditária

Agentes Carcinogênicos: iniciam ou promovem a formação do tumor Célula Normal Agentes Carcinogênicos: iniciam ou promovem a formação do tumor Célula Tumoral (transformada)

Classes de genes que quando mutados causam transformação maligna Oncogenes: Genes responsáveis pela transformação maligna de células (~100) A versão celular normal do oncogene é chamada de proto-oncogene (genes celulares homólogos de oncogenes que quando alterados (mutados) levam a transformação) Anti-Oncogenes ou Supressores Tumorais: genes que quando deletados causam aparecimento de câncer (~10)

Alguns vírus são tumorigênicos (oncogênicos)

Integração de sequências virais no genoma do hospedeiro: produção de proteínas oncogênicas

Retrovírus oncogênicos tem uma cópia de um gene celular alterado (oncogene) no seu genoma

Retrovírus: Se a integração ocorrer em celula germinativa a informação genética do vírus será herdada verticalmente

Substituição de 19 aminoácidos do C-terminal por 12 aminoácidos diferentes

Oncogene src A fosforilação da Tyr416 ativa a quinase A fosforilação da Tyr527 suprime a fosforilação na posição 416, portanto em v-Src a Tyr416 estará sempre fosforilada

Como surgiram os oncogenes retrovirais

Classes de proteínas que são codificadas por oncogenes Fatores de crescimento Classes de proteínas que são codificadas por oncogenes Receptores de Fatores de crescimento Proteínas envolvidadas com a transdução de sinal Fatores de Transcrição

Cascata de transdução de sinal em resposta ao estímulo por EGF (fator de crescimento epidérmico)

Sempre ativo, oncogênico

Oncogenes são capazes de transformar células in vitro

Algumas proteínas que controlam o ciclo celular são supressores tumorais Retinoblastoma (Rb)

Bloqueio da divisão celular pela p53 e por pRb

Domínios da p53 Vias ativadas pela p53