SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICA Guilherme Henrique Hencklain Fonseca São Paulo 07/05/2008

SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICA Linfohistiocitose hemofagocítica ou Síndrome de ativação macrofágica Condição herdada ou adquirida Resposta imune exacerbada, porém ineficaz Alta mortalidade

CLASSIFICAÇÃO Doenças de comportamento biológico variável Relacionadas aos macrófagos Doença de Rosai-Dorfman Histiocitoma solitário com fenótipo de macrófago Síndromes hemofagocíticas Linfohistiocitose hemofagocítica primária Síndromes hemofagocíticas secundárias

CLASSIFICAÇÃO Linfohistiocitose hemofagocítica genética Familiar ( doença de Farquar) Síndromes de imunodeficiência herdada Chédiak-Higashi Griscelli Duncan Linfohistiocitose hemofagocítica adquirida

CHÉDIAK-HIGASHI

FISIOPATOLOGIA GENES IDENTIFICADOS NAS SÍNDOMES HEMOFAGOCÍTICAS HERDADAS Doença Localização no cromossomo Gene associado Função do gene FHLH-1 9q21.3-22 desconhecido FHLH-2 10q21-22 PRF1 Indução de apoptose FHLH-3 17q25 UNC13D Formação de vesículas FHLH-4 6q24 STX11 Transporte de vesículas; t-SNARE GS-2 15q21 RAB27A Transporte de vesículas; GTPase CHS-1 1q42.1-q42.2 LYST Transporte de vesículas XLP Xq25 SH2D1A transducão de sinal e ativação de linfócitos

Janka, G. et al. Hematology 2005;2005:82-88 FISIOPATOLOGIA Mecanismos moleculares baseados an identificação de defeitos geneticos associados com quadro clínico de linfohistiocitose hemofagocítica ifamilial (FHLH), Griscelli síndrome (GS-2) e Chediak-Higashi síndrome (CHS) Janka, G. et al. Hematology 2005;2005:82-88

CLASSIFICAÇÃO Linfohistiocitose hemofagocítica genética Linfohistiocitose hemofagocítica adquirida Agentes exógenos Agentes endógenos Doenças reumatológicas Doenças malignas

FISIOPATOLOGIA Expansão do compartimento monocitário / macrofágico Ausência de retração da resposta imune Resposta imune ineficaz Disfunção dos linfócitos T/NK Hipótese unificadora

FISIOPATOLOGIA HEMOFAGOCITOSE CITOCINAS DERIVADAS DE CÉLULAS LINFOMATOSAS PRODUTOS BACTERIANOS (LPS) HEMOFAGOCITOSE ANTÍGENOS IFN TNF CÉLULA APRESENTADORA DE ANTÍGENOS IL10 IL12 IL18 CÉLULA T CD8+ CÉLULA NK LISE VIA PERFORINA CITOCINAS INFLAMATÓRIAS sFasL FERRITINA CD163 CÉLULA INFECTADA ALVO “RESERVATÓRIO” DO ANTÍGENO LESÃO ORGÂNICA Emmengger U, Schaer DJ, Larroche C, Neftel KA haemophagocytic syndromes in adults: current concepts and challenges ahead. Swiss Med Wkly 2005;135:299-314

SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICA Diretrizes terapêuticas e diagnósticas das formas infantis Sociedade Histiocítica Internacional Formas adultas – menos definido Nomenclatura confusa

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS 1- Doença familiar/defeito genético conhecido 2- critérios clínicos e laboratoriais (5/8 critérios) febre (> 7 dias/ 38,5 C) esplenomegalia (3 cm abaixo do rebordo) citopenias >/= 2 linhagens Hb< 9 g/dL(abaixo de 4 semanas – 12 g/dL) neutrófilos < 1000 cels/dL plaquetas < 100.000 cels/dL Ferritina >/= 500 mcg/dL hipertrigliciredemia e/ou hipofibrinogenemia Tg >/= 3mmol/L fibrinogênio </= 150 mg/dL CD25 solúvel >/=2400 U/mL Atividade NK diminuída ou ausente Hemofagocitose em MO, líquor ou linfonodos Janka GE, Schneider EM. Modern managment of children with haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol 2004;124:4-12

SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICA Diferenças entre adultos e crianças Maturidade do sistema imune Expressão de perforina Espectro de causas diferentes imunodeficiência Espectro de agentes deflagradores diferentes

SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICA Diferenças entre adultos e crianças Manifestações clínicas diferentes Hepatoesplenomegalia Exantema Envolvimento neurológico Hipertrigliceridemia rara em adultos Fatores prognósticos diferentes Resposta diversa

SHF - ADULTOS Critérios diagnósticos SHF critérios clínicos e laboratoriais febre (> 7 dias/ 38,5 C) esplenomegalia (3 cm abaixo do rebordo) citopenias >/= 2 linhagens Hb< 9 g/dL(abaixo de 4 semanas – 12 g/dL) neutrófilos < 1000 cels/dL plaquetas < 100.000 cels/dL Ferritina >/= 3 DP DHL >/= 3 DP Hemofagocitose em MO, líquor ou linfonodos Imashuku S Differential diagnosis of hemophagocytic syndrome: underlying disorders and selection of the most effective treatment. Int J Hematol 1997;66:135-151

SHF - ADULTOS Critérios diagnósticos SHF- abordagem abrangente critérios clínicos e laboratoriais febre citopenia inexplicada >/= 2 linhagens Hb< 9 g/dL(abaixo de 4 semanas – 12 g/dL) neutrófilos < 1000 cels/dL plaquetas < 100.000 cels/dL Hemofagocitose em MO, líquor ou linfonodos Tsuda H Hemophagocytic syndrome (HS) in children and adults. Int J Hematol 1997;65:215-226

CAUSAS DA SHF Infecções Doenças reumáticas e autoimunes Neoplasias Doenças dermatológicas Erros inatos do metabolismo Outras histiocitoses Reações de hipersensibilidade

DEFLAGRAÇÃO DA SHF Agentes infecciosos Vírus EBV CMV H5N1 Hepatite A miscelânea Bactérias Micobactéria Ricketsia Parasitas leishmaniose Fungos

DEFLAGRAÇÃO DA SHF Fármacos AINH Anticonvulsivantes Nutrição parenteral Anticorpos monoclonais Anti-CD52 Anti-TNF Sais de ouro HAART Sulfassalazina etilenoglicol

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS Compreensão dos níveis de corte Implicação na fisiologia da doença Implicações para o prognóstico Novos parâmetros

HEMOFAGOCITOSE Hemofagocitose – padrão-ouro Processo fisiológico Anemia aplástica Anemias hemolíticas Doença enxerto versus hospedeiro Pós-transfusão Pós-quimioterapia citotóxica Pós- operatório

HEMOFAGOCITOSE

HEMOFAGOCITOSE SHF – encontrado especialmente em órgãos do SRE SNC / pulmão Distribuição temporal irregular Reavaliação Demonstração de mais de 2% de atividade macrofágica Diseritropoese

FERRITINA Mecanismo da hiperferritinemia Liberação passiva do fígado Secreção aumentado por macrófagos ou liberação durante a eritrofagocitose Clearence diminuído pela baixa glicosilação

FERRITINA Ferritina > 10.000 mcg/L Qual o melhor corte ? SHF Doenças histiocíticas malignas Doença de Still Qual o melhor corte ? Associação com outros exames CD163 CD25

Transplante de órgãos sólidos Trauma Doença auto-imune SHF Desconhecido Choque TMO Doença cardíaca Transfusão crônica Imunodeficiência Doença hepática Fibrose cística Ins. Medular Prematuridade Neoplasia Infecção viral Infecção bacteriana Transplante de órgãos sólidos Trauma Doença auto-imune Hemoglobinopatias Doença renal Henter JI Pronunced hyperferritinemia : expanding the field of HLH. Pediatr Blood Cancer 2008;50:1127-9

TRATAMENTO Formas herdadas Imunossupressão Terapia citotóxica Transplante de medula óssea

TRATAMENTO Identificar deflagradores da crise Afastar doença de Still Suporte clínico Transfusões Fatores de crescimento GM-CSF G-CSF

TRATAMENTO Corticosteróides Penetração em SNC Formas lipossomais Uso controverso Aumento da IS

TRATAMENTO Imunoglobulina intravenosa Diversos mecanismos de ação Eficácia variável Efeito adverso incomum 78% x 39% Fator preditivo Administração precoce Raramente eficaz em neoplasias/ EBV oligoclonal

TRATAMENTO Ciclosporina A Inibe ativação linfocitária / macrofágica Inibe função dendrítica Combinação com etoposide Inibe período de neutropenia Resposta em LNH T Efeitos adversos

TRATAMENTO Etoposide Inibidor da topoisomerase II SHF associado ao EBV Componente oligo ou monoclonal Bloqueia síntese de EBV-DNA e EBNA Protocolo HLH-94

TRATAMENTO Globulina antitimocítica Plasmaferese Anti-TNF TMO Fludarabina MTX Esplenectomia HIV LNH Anti-CD20