Definição de asma - GINA 2008 Asma é uma doença inflamatória crônica de vias aéreas que envolve a participação de diversas células e componentes celulares. A inflamação crônica está associada a hiperreatividade de vias aéreas que determinam episódios recorrentes de sibilância, dispnéia, opressão torácica e tosse, particularmente a noite ou ao despertar. Tais episódios estão associados a obstrução variável de vias aéreas reversível espontaneamente ou com tratamento.

Diagnóstico de asma - GINA 2008 Critérios clínicos 2. Pico de fluxo Aumento de 20% pós-broncodilatador Variação diurna maior de 20%

Diagnóstico de asma - GINA 2008 3. Espirometria VEF1/CVF reduzidos - previsto para a idade resposta ao BD (200 ml e 12%) repetir se necessário ≥ 12% e Exp ≥ 200mL Fluxo Insp TLC RV Volume

Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica Definição: Doença pulmonar obstrutiva crônica é doença tratável e prevenível com alguns significantes efeitos extra-pulmonares que pode contribuir para a gravidade em diferentes pacientes. O componente pulmonar se caracteriza por limitação do fluxo aéreo que não é totalmente reversível. A limitação do fluxo aéreo é usualmente progressiva e associada a uma resposta inflamatória anormal do pulmão a partículas ou gases tóxicos GOLD 2008

Diagnóstico da DPOC Tosse crônica Expectoração crônica Dispnéia ►Deve ser considerado em qualquer pessoa com: Tosse crônica Expectoração crônica Dispnéia História de exposição à fatores de risco ►Confirmação diagnóstica pela espirometria: Relação VEF1/CVF pós-broncodilatador <0,70

O diagnóstico espirométrico define a doença e seu estádio 7

Componentes das doenças das vias aéreas Sintomas Limitaçãovariável no fluxo aéreo Limitaçãocrônica no fluxo aéreo Inflamação Hiperresponsividade das vias aéreas HARGREAVE, FE and PARAMESWARAN, K. ERJ 2006;28:264-7 8

Bronquíolo de paciente asmático Eosinófilos

Inflamação na DPOC Aumento no n° de células inflamatórias CD45 Aumento no n° de células inflamatórias Aumento no n° de células T CD8+ve Aumento no n° de neutrófilos no escarro Aumento no n° de células B na doença grave Aumento no n° mastócitos CD8

ALTERAÇÕES HISTOLÓGICAS EM DPOC-GOLD ZERO A- Vias aéreas normais B- Vias aéreas com muco aspirado C- Reação inflamatória precoce D- Reação inflamatória intensa

Escarro eosinofílico (eos > 3%) Escarro neutrofílico (neutro > 65%)

Não-eosinofílico não-neutrofílico Escarro eosinofílico (eos > 3%) Escarro neutrofílico (neutro > 65%)

% de eosinofilia no escarro 100 DPOC estáveis 75 % de participantes 50 25 Pizzichini 1998 Brightling 2000 Leigh 2005

Inflamação na ASMA E DPOC Tabagismo Alérgeno Y Cels Ep Mastócitos Mo Alv Cels Ep Cels CD8+ (Tc1) Cels CD4+ (Th2) Eosinófilo Neutrófilo Patient demographics were similar across treatment groups. Mean age was 65 years. The majority of the patients were: Male (76%) White (82%) Mean body mass index (BMI) was 25. 43% of patients were current smokers and mean pack-years smoked was 49; predicted baseline post-bronchodilator FEV1 was 44%. 57% of patients had experienced 1 or more exacerbations in the previous 12 months. Previous treatments were categorised as follows: 20% of patients used an ICS alone in the previous 12 months 9% of patients used a LABA alone in the previous 12 months 21% of patients used an OCS alone at some point during the previous 12 months. Reference Calverley PMA, Anderson JA, Celli B. for the TORCH investigators. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. NEJM 2007; 356(8): 775-789 Broncoconstricção HRVA Estr pequenas vias aéreas Destruição alveolar Limitação ao fluxo aéreo Reversível Parcialmente reversível 23

Inflamação na ASMA E DPOC Tabagismo Alérgeno Y Neutrófilo Eosinófilo Cels Ep Mastócitos Mo Alv Cels Ep Cels CD8+ (Tc1) Cels CD4+ (Th2) Eosinófilo Neutrófilo Broncoconstricção HRVA Estr pequenas vias aéreas Destruição alveolar Limitação ao fluxo aéreo Reversível Parcialmente reversível

Heterogeneidade da Asma Valores normais CCT < 106/g Ne <64% Eo <1.1% D’SILVA L et al. AJRCCM 2008;177:A361 D’SILVA L et al. RESPIR MED 2007;101:2217-20. 25

Diferenças no Tratamento da Asma e DPOC DPOC ASMA ASMA GRAVE Pequena resposta Grande resposta Pequena resposta BD BD BD Pouca resposta aos Boa resposta Resposta reduzida esteróides esteróides esteróides GOLD 2008

Diferenças entre Asma e DPOC 30% dos pacientes com limitação fixa do fluxo aéreo têm história de asma.Diferenciar Asma de DPOC pode ser difícil, especialmente em pacientes mais velhos. O mais útil discriminador, a prova positiva ao BD inalado , pode não ser positiva e assim não diferenciar Asma de DPOC. Quando o VEF1 pós broncodilatação retorna ao normal é Asma(não existe obstrução fixa). Muitos asmáticos, especialmente aqueles com doença de longa duração, podem mostrar nenhuma resposta aos broncodilatadores inalados de curta duração e alguns pacientes com DPOC podem mostrar alguma resposta positiva Celli et al Eur Respir J 2004;23:932-946

Diferenças entre Asma e DPOC Asmáticos com limitação fixa do fluxo aéreo têm outros achados que os distinguem da DPOC. Eles têm mais eosinófilos no sangue periférico, escarro e lavado broncoalveolar e na biópsia brônquica, têm aumentada a percentagem de linfócitos CD4+/CD8+ infiltrados nas vias aéreas e têm mais espessamento da membrana basal destas vias do que os com DPOC Outros achados importantes são os altos níveis de NO exalado, menores escores de enfisema na Tomografia Computadorizada de alta resolução e capacidades de difusão maiores. Muitos destes achados não são práticos e portanto não são de uso geral tornando difícil o seu uso na prática clínica. Celli et al Eur Respir J 2004;23:932-946

É possível distinguir entre Asma e DPOC? “ Em alguns pacientes não é possível distinguir entre Asma e DPOC com base nos meios de diagnóstico atuais. Estes pacientes devem ser tratados como asmáticos” American Thoracic Society / European Respiratory Society- 2004

F I M O B R I G A D O

Na DPOC, eosinófilos no escarro >3% Prevê o benefício com corticóide inalatório 0.15 0.10 * # * # Δ VEF1 pós bd (L) eos <3% 0.05 eos ≥3% 0.00 1.00 0.75 ** # ** # Δ Escore Dispnéia 0.50 0.25 0.00 Placebo Budesonida Prednisona LEIGH R, et al. ERJ 2006; 27: 964-71

Impacto dos CEI nos neutrófilos 4 entre 8 estudos 1 entre 8 estudos 3 entre 8 estudos Aumento nos neutrófilos Neutrófilos inalterados Redução nos neutrófilos

GOLD 2005

EFEITO DO CORTICÓIDE ORAL SOBRE ECP(EOSINÓFILOS) E HNL(NEUTRÓFILOS) EM ASMA E DPOC Kaetings A. Am J Respir Crit Care Med 1997

Declíneo do VEF1 (ml / ano) Declíneo rápido no VEF1 está associado a neutrofilia dos escarro * 100 90 80 70 Neutrófilos (%) 60 50 40 > 30 20 - 30 < 20 Declíneo do VEF1 (ml / ano) * p < 0.01 Stanescu et al. Thorax 1996

Efeito do tratamento nos eosinófilos 15 Eosinofílicos 10 Não-eosinofílicos Eosinófilos no escarro, % 5 * * Basal Placebo Budesonida Prednisona Leigh R, Pizzichini MMM, Hargaeve FE, Pizzichini E. ERJ; maio de 2006.

∆ Neutrófilos no escarro (%) Efeito da associação FTC/S na Contagem Diferencial de Neutrófilos no Escarro Placebo (n = 60) Seretide (n = 51) p = 0.04* 86 84 82 80 ∆ Neutrófilos no escarro (%) 78 76 74 Basal Sem 8 Sem 13 Basal Sem 8 Sem 13 * Ajustada para comparações múltiplas (p=0.01 sem ajustes)

Broncodilatodores na DPOC estável ►Os broncodilatadores são parte central do tratamento sintomático da DPOC. Podem ser utilizados quando necessário, ou em uso regular diário para prevenir ou reduzir sintomas (Evidência A) ►Os broncodilatadores utilizados no tratamento da DPOC são: beta-2 agonistas, anticolinérgicos, teofilina e a combinação destas drogas (Evidência A) ►Os broncodilatadores de ação prolongada são mais convenientes ►A via inalatória deve ser preferida

Broncodilatadores na DPOC estável Anticolinérgico de longa ação + Beta 2 longa duração + Teofilina AP GRAVIDADE Anticolinérgico de longa ação + Beta 2 de longa duração **Anticolinérgico de longa ação ou *Beta 2 de longa duração Anticolinérgico de curta ação ou Beta 2 de curta duração s.n.  Ipratrópio;  Fenoterol/Sabutanol; * Formoterol/Salbutamol; ** Tiotrópio

Broncodilatadores na DPOC estável A COMBINAÇÃO de broncodilatadores de diferentes mecanismos e duração pode aumentar o grau de broncodilatação por equivalência ou diminuir os efeitos colaterais A combinação de um beta-2 e um anticolinérgico produz maior e mais sustentada melhora do VEF1 (Evidência A)

Corticosteróide na DPOC estável Pacientes sintomáticos, com VEF1<50% (III e IV) e repetidas exacerbações ( três em pelo menos 3 anos) Esse tratamento reduz a freqüência das exacerbações e melhora a qualidade de vida (Evidência A), como também reduz todas as causas de mortalidade Corticosteróide + beta-2 de longa ação é mais efetivo do que quando usados isoladamente (Evidência A)

Não farmacológico Tratamento da DPOC Farmacológico Oxigenoterapia Broncodilatadores - beta-agonistas - anticolinergicos - teofilina Corticosteróides inalatórios Antioxidantes Anabolizantes Não farmacológico Oxigenoterapia Reabilitação Supressão do tabagismo

Introdução 23/03/2017 20:06 Estudo recente demonstrou que a associação de corticóide inalatório e B2 de longa duração diminui a inflamação da mucosa dos pacientes com DPOC podendo melhorar a função pulmonar (Neil Barnes et al) CelliI et al. AJRCCM 2008;178:332-338 44 44

DPOC ) (litros VEF Idade (anos) fumante parou de fumar Morte 1 5 4 3 2 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 Idade (anos)

II Consenso Brasileiro de DPOC 2004 Leve Moderada Grave Muito Grave VEF1/CVF < 70% VEF1 > 80% 50 ≤ VEF1 < 80% 30 ≤ VEF1 < 50% VEF1 < 30% Cessação do tabagismo Vacinação anti-gripal / anti-pneumocócica Broncodilatador de curta ação (S/N) Reabilitação β2 de longa ação ou Tiotrópio β2 de longa ação e Tiotrópio +/- Xantina CI se exacerbações  2/ano O2 Cirurgia 51

I. Conclusões Asma A asma é uma doença inflamatória. O processo inflamatório heterogêneo afeta as vias aéreas. O uso de corticosteróides isolados ou em associação controlam o processo inflamatório e a doença.

Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica A limitação do fluxo aéreo se deve a bronquiolite obstrutiva e a destruição do parênquima pulmonar A limitação do fluxo aéreo é melhor mensurada pela espirometria, teste disponível e reproduzível GOLD 2007

II. Conclusões DPOC A DPOC é uma doença inflamatória. O processo inflamatório heterogêneo afeta os pulmões e todo o organismo. O uso de corticosteróides isolados ou em associação controlam o processo inflamatório. A DPOC poderia ser considerada uma Sindrome Inflamatória Sistêmica associada ao tabagismo.

Diagnóstico da DPOC História Espirometria Radiografia de tórax Tosse Crônica Dispnéia Tabagismo Radiografia de tórax Normal Hiperinsuflação Exame físico Normal Hiperinsuflação Cor pulmonale Espirometria VEF1 / CVF < 70% após BD O diagnóstico da DPOC é centrado em dois pontos básicos, a história clínica e a espirometria, por ser este o método que mede o fluxo expiratório, aspecto fundamental para confirmar a suspeita clínica de DPOC. Os sintomas tosse e secreção pulmonar são os mais precoces. Eles devem ser inquiridos com perseverança, pois é comum o fumante não lhes dar maior importância, achando, por exemplo, que a tosse matinal é “a tossinha do fumante”. Nem todos os fumantes que apresentam esses sintomas evoluirão com falta de ar, e só raramente um fumante terá falta de ar sem que se manifestem os sintomas de bronquite crônica inicialmente. O profissional da área respiratória nunca deveria deixar de perguntar ao paciente se ele fuma, quantos cigarros por dia e há quanto tempo. Quase tão importante quanto a história sobre o cigarro é saber os antecedentes profissionais. Há indústrias que trabalham com pó e gases, os quais podem ser irritantes para a árvore brônquica, desencadeando um processo inflamatório crônico com tosse e secreção. A associação dos dois fatores, cigarro e contaminação ambiental, faz com que aumente a chance de aparecer a doença, assim como o trabalho com fogão à lenha. 59

Estadiamento da DPOC 1- Leve 2 - Moderada 3 - Grave 4 - Muito grave VEF1/CVF < 70% VEF1  80% 50 ≤ VEF1 < 80% 30 ≤ VEF1 < 50% VEF1 < 30% PaO2 < 60 mmHg PaCO2 > 50 mmHg Dispnéia MRC 2/3 Cor Pulmonale Dispnéia MRC 4 60

Espirometria: Normal e DPOC

Espirometria: estadiamento de gravidade da DPOC pelos valores do VEF1 pós- broncodilatador 1- Leve 2 - Moderada 3 - Grave 4 - Muito grave VEF1/CVF < 0,70 pós BD VEF1  80% 50 ≤ VEF1 < 80% 30 ≤ VEF1 < 50% VEF1 < 30% PaCO2 > 50 mmHg PaO2 < 60mmHg Cor pulmonale 2008

Outros exames complementares: 1- Radiografia do tórax – diagnóstico diferencial 2- Tomografia computadorizada – Cirurgia de redução de volume pulmonar 3- Gasometria arterial:  Sinais clínicos de falência respiratória e falência cardíaca  VEF1 <50% do previsto 4- 1 anti-tripsina: DPOC com <45 anos, brancos, história familiar

Radiografia de tórax História Exame Físico Espirometria O diagnóstico da DPOC é baseado na história e na espirometria Tosse Crônica Dispnéia Sibilos Tabagismo Exposição ocupacional Radiografia de tórax Excluir outras doenças Bolhas Hiperinsuflação História Normal / quase Hiperinsuflação MV diminuído Sinais de cor pulmonale Exame Físico Espirometria VEF1/CVF < 0,70

Patologia 1- Grandes vias aéreas: Atrofia e metaplasia escamosa focal Diminuição de cílios Hiperplasia das glândulas da SM, com  Muco 2 – Pequenas vias aéreas Aumento do número das células caliciformes Aumento da massa muscular (m. liso) Fibrose e obliteração da luz bronquiolar 3 – Parênquima Ruptura da parede alveolar Ruptura das fibras elásticas Fibrose?

Declíneo do VEF1 (ml / ano) Declíneo rápido no VEF1 está associado a neutrofilia dos escarro * 100 90 80 70 Neutrófilos (%) 60 50 40 > 30 20 - 30 < 20 Declíneo do VEF1 (ml / ano) * p < 0.01 Stanescu et al. Thorax 1996