Fármacos usados no tratamento de doenças de coração e hipertensão

Hipertensão Sistólica: Pressão sanguínea > 160 mmHg Diastólica: Pressão sanguínea > 96 mmHg Hipertensão não afecta o bem estar do individuo, contudo a longo prazo provoca problemas vasculares e coronárias. O uso da terapia anti-hipertensiva é para prevenir estes problemas e aumentar o tempo de vida. A sua causa é desconhecida. Se a redução de peso ou dieta baixa em sal não for suficiente, devem ser administrados fármacos anti-hipertensivos.

Farmacoterapia da hipertensão arterial pode ser de vários tipos a1- Bloqueadores b1-Bloqueadores Antagonistas do Ca2+ ACE inibidores e AT1-antagonistas Activadores do canal de K+ Diuréticos São também utilizados no tratamento da Angina de peito

Adrenoreceptores- respondem à adrenalina e noradrenalina Receptores majoritários α β Sistema vascular contracção - Útero Relaxa Músculo bronquial Relaxa (β2) Batimentos cardíacos Aumenta (β1) Intestino diminui motilidade

a-Bloqueadores = a-Antagonistas Bloqueiam a acção da adrenalina e da nor-adrenalina nos receptores do músculo liso dos vasos sanguíneos resultando no relaxamento dos mesmos e na vasodilatação. Prozosin foi o primeiro a-antagonista, mas era de curta duração. Surgiram depois o Daxosin e o Terazosin que eram administrados 1 dose diária.

Activadores do canal de K+ célula K+ Cl- Na+

Cromakalim como anti-hipertensivo Mecanismo de acção: Causam activação Dos canais de K+ K+ intracelular Hiperpolarização Relaxamento Musculo liso Entrada de Ca2+ é inibida Pressão Arterial Fecho dos canais de Ca2+

Desenvolvimento da Cromakalim 1970 - ICI introduz os b-bloqueadores no tratamento da angina de peito e hipertensão. Surgem o propanolol e o atenolol. Estes fármacos têm um substituinte ariloxi ligado uma cadeia propanolamina flexível, que pode adoptar muitas conformações.

Síntese da cromakalim Foi sugerido por Watts a restrição da sua conformação por ciclização pelo carbono seguinte ao grupo amina, ao anel aromático. Surge então a cromakalim. Neste composto apenas é mantida a actividade anti-hipertensiva. Perde-se o efeito b-bloqueador.

Estudos de relação estrutura-actividade Actividade anti-hipertensiva dos 4-substituidos benzopiranos-3-ol Nota: composto é a mistura racémica de cromakalim

Estudos de relação estrutura-actividade Variação dos substituintes e da posição no anel de benzopirano

Estudos de relação estrutura-actividade Variação do tamanho do anel de lactama e a sua substituição por heteroátomos

Estudos de relação estrutura-actividade 4-(aciclico amido)-benzopirano-3-ol

Antagonistas do Ca2+ Ao impedir a entrada de Ca2+ na célula causa a dilatação dos vasos periféricos; reduz a velocidade de batimentos do coração, mas a força de contracção é mantida; e tem efeito vasodilatadora das artérias coronárias.

Canais de Ca2+ Temos dois tipos: 1- Canal voltaico: é activado por alterações de potencial eléctrico através da membrana. A abertura destes canais permite que o Ca2+ entre e impede a libertação das vesículas com neurotransmissor; 2- Canal controlado por ligandos: está associado a receptores, como os receptores adrenergicos. Uma vez activados pela nor-adrenalina por exemplo causa o influxo do cálcio liga-se à proteína calmodulina conduzindo À contracção do músculo. Os fármacos que falamos a seguir estão ligados aos canais voltaicos: 1-Nifedipine 2-Diltiazam 3-Verapamil

Nifedipine, Diltiazam e Verapamil Nifedipine pertence à classe das dihidropiridines Amlodipine é a segunda geração de fármacos de dihidropiridinas; tem a vantagem de ter um tempo de duração; Diltiazem resultou da pesquisa de benzotiazepinas como antidepressivos em que se verificou ter uma actividade vasodilatadora. Verapamil é 1º bloqueador do canal Ca2+ comercializado USA

ACE inibidores e AT1-antagonistas ACE = Enzima Conversora da angiotensina I em angiotensina II AT1 = é um tipo de receptor para a angiotensina II

Sistema renina-angiotensina

Angiotensina II É uma hormona importante e que causa vasoconstrição. É sintetisada apartir da angiotensina I por acção da enzima ACE. Inibidores da ACE são antihipertensores uma vez que impedem a síntese de angiotensina II. Ex: Captopril; Enalapril, Cilazapril

Antagonista AT1 Losartan (Artigo)

São antagonistas do sistema adrenergico b1-Bloqueadores São antagonistas do sistema adrenergico

Evolução dos b-bloqueadores Primeiros compostos a serem sintetizados: Isoprenalina: era agonista Dicloroisoprenalina (DCI): é agonista parcial; ao ligar-se ao receptor impede a ligação do neurotransmissor diminuindo assim a actividade adrenergica. Pronetalol: foi o 1º b-bloqueador a ser utilizado clinicamente contra a angina, arritmia e pressão arterial elevada. Tinha algum efeito agonista

Extensão da cadeia de modo a aumentar a selectividade É mais activo 10-20x que o pronetalol É antagonista puro Estruturalmente é ariloxypropanolamina

Relação estrutura - actividade Grupos N-alquil volumosos e ramificados são importantes para a actividade b-antagonista; Variação dos sistema aromático e podem ser introduzidos anéis heteroaromáticos (ex: timolol e pindolol) Substituição na cadeia hidrocarbonada aumenta a estabilidade metabólica mas diminui a actividade; O grupo álcool na cadeia lateral é essencial para a actividade;

2ª Geração de b-bloqueadores Propanolol não selectivo entre os receptores b1 e b2. Em caso de doente asmático dado que é antagonista b2 pode causar contracção dos músculos dos brônquios Practolol é o 1º antagonista selectivo para os receptores b1. Veio a ser retirado do mercado devido a efeitos secundários (problemas de olhos, peritonite, etc) Substituição do acetaminofeno por outros grupos

3ª Geração de b-bloqueadores Grupos envolvidos na ligação de H adicional Os grupos N-alquil da 1ª e 2ª geração de b-bloqueadores são normalmente grupos isopropil ou terc-butil; Na 3ª Geração surgiram grupos arilalquil como substituintes no N, usando então uma adicional ligação de hidrogénio ao receptor

FIM