FÁRMACOS ANTIEPILÉTICOS Fármacos Utilizados Para Controlar e Prevenir os Surtos ou “Ataques” Convulsivos Tratamento das Epilepsias Conceitos básicos sobre as epilepsias (convulsões) Fármacos mais utilizados no tratamento das epilepsias Hidantoínas Fenitoína Barbituratos Fenobarbital e Primidona BZDs Clonazepam e Diazepam Dibenzazepinas Carbamazepina Valproato Ácido Valpróico Triazínicos Lamotrigina Outros Gabapentina, Vigabatrina .... Paiva / 2005

Considerações Gerais: O que epilepsia ? Um distúrbio caracterizado por “ataques” ou crises, que vão desde convulsões a perda da consciência (ausência) É o resultado de descargas neurais episódicas. São despolarizações paroxísticas anormais em determinados neurônios ( foco ) Quais as causas mais prováveis ? Difícil de ser determinada. Pode surgir como consequência de traumas, tumores, infecções, isquemias, distúrbios metabólicos e fatores hereditários Segundo dados nacionais e internacionais, cerca de 0,5 a 3 % da população esta sujeita a epilepsia Estudos recentes em modelos animais revelam: Importância do Glutamato, um aminoácido excitatório, na gênese das despolarizações anormais dos neurônios focais e a importância do GABA, como agente inibidor ... jv_paiva@yahoo.com.br

episódica em uma determinada área cerebral. O evento característico da epilepsia é o “ataque” – associado a descarga episódica em uma determinada área cerebral. Foco Cortical Pode se espalhar para outras regiões Ocorrem crises convulsivas, parciais ou generalizadas Foco na região do Tronco Cerebral Se área afeta for a formação reticular Crise de Ausência jv_paiva@yahoo.com.br

Farmacodinâmica dos Fármacos Antiepiléticos Temos três mecanismos importantes: 1- Potencialização das ações inibitórias do GABA 2- Bloqueio (inibição) dos canais de Sódio 3- Bloqueio (inibição) dos canais de Cálcio Outros mecanismos envolvidos são: Inibição da liberação do Glutamato e o bloqueio da ação desse aminoácido excitatório nos receptores NMDA (N-Metil, D- Aspartato) Ver; Farmacologia – 5ª Ed. Rang / Dale, Seção 4 / pg 627

Fenitoína (Difenil-Hidantóina) A Fenitoína é uma droga antiepilética clássica e relacionada quimicamente com os barbituratos, mas com mecanismo de ação diferente do Fenobarbital Redução da excitação nesse nível Redução da excitação nesse nível Neurônio focal GLU NMDA PA gerando corrente não sincronizada Na+ K+ PA Fenitoína Bloqueia o canal jv_paiva@yahoo.com.br

+ + X Fenitoína e GLUTAMATO (importância na epilepsia) K+ NA+ Ca++ Bloqueio da Fenitoína reduz a excitação de liberação do GLU X Outras drogas: Carbamazepina, Valproato e Lamotrigina, agem da mesma forma GLU NMDA PA (despolar.) Na+ Ca++ Ca++ NO sintase NO + GLU + jv_paiva@yahoo.com.br

Fenitoína - Farmaconinética Absorção oral (biodisponibilidade de 90 %) Ligação com albumina: 80 % Biotransformação Fígado Sistema das Oxidases Mistas Eliminação Renal (glicuronídeos) Sistema é saturável (doses acima da faixa terapêutica), causam acúmulo da droga no organismo Dose: 300 mg/dia ou 5 mg/kg Riscos de Efeitos Colaterais jv_paiva@yahoo.com.br

Fenitoína - Efeitos Colaterais Os efeitos colaterais ocorrem quando as concentrações plasmáticas da droga ultrapassam a 100 mol/L (doses acima de 300 mg/dia) Com relativa frequência observamos: Hiperplasia das gengivas Cefaléias, nistagmo, vertigens e náuseas também podem ocorrer ao longo do tratamento crônico. Também são descritas reações alérgicas Problema mais grave: Ataxia cerebelar em consequência da impregnação do fármaco no cerebelo

Fenitoína - Precauções ao prescrever As doses devem ser orientadas e acompanhadas por um neurologista. Não deve ser utilizada durante a gravidez, principalmente nos três primeiros meses. Mulheres grávidas que tomam Fenitoína no início da gestação tem o risco de gerarem bebes com lábio leporino (não fechamento do palato) jv_paiva@yahoo.com.br

Fenobarbital (Gardenal) O Gardenal foi um dos primeiros fármacos utilizados com sucesso na terapia das epilepsias (1912) O mecanismo de ação é semelhante em alguns aspectos aos BZDs Potencializa as respostas inibitórias do GABA (ver farmacodinâmica dos benzodiazepínicos) O principal problema do Gardenal é a sedação, efeito que ocorre em faixas terapêuticas usuais. Também é um potente indutor dos sistemas microssomais (P-450) podendo acelerar a biotransformação de outras drogas e o seu próprio metabolismo, causando rápida tolerância. jv_paiva@yahoo.com.br

Carbamazepina (Tegretol) Droga descoberta a partir de alguns anti-depressivos tricíclicos, apesar do nome “lembrar” um benzodiazepínicos (cuidado com isso) Suas ações farmacológicas lembram a Fenitoína. Além de ser utilizado na epilepsia, a Carbamazepina é indicada para tratar várias dores de origem neuropáticas. Exemplo – Neuralgia do nervo trigêmeo. Essa dor tem origem com descargas paroxísticas dos neurônios que estão relacionados com as vias sensoriais do trigêmeo Embora exista um consenso internacional para se associar essa droga com outros antiepiléticos, no Brasil encontramos situações contrárias. Motivo: a Carbamazepina acelera o metabolismo da Fenitoína e do Gardenal. Com BZDs, as informações são controversas ... jv_paiva@yahoo.com.br

Fármacos mais recentes: Uso Clínico dos Principais Fármacos No Tratamento das Diferentes Formas de Epilepsias Fármacos mais recentes: Gabapentina (Neurontin) Indicado nas crises tônico-clônica, nas formas focais e pode ser usada em associação com outros antiepilépticos Vigabatrina (Sabri) Indicado nas crises epilépticas quando outras drogas (fenitoína, valproato, fenobarbital e carbamazepina não funcionam mais) Crise tônico-clônica (Grande Mal) Carbamazepina, Fenitoína, Fenobarbital Crises focais parciais Carbamazepina, Clonazepam, Fenobarbital, Valproato, Fenitoína Ausência (Pequeno Mal) Valproato, Clonazepam (quando Valproato não funciona) Crises de mioclonias (ataque epiléptico convulsivo) Diazepam (EV preferencialmente) jv_paiva@yahoo.com.br

FÁRMACOS ANTIEPILÉTICOS Conclusões Esses fármacos são também denominados de “anticonvulsivantes” Em sua maioria possuem efeitos depressores sobre o SNC A eficiência terapêutica nas crises atinge 80 % de êxito Na prevenção, o êxito depende do diagnóstico correto, da escolha adequado do medicamento e das dosagens indicadas. Como vimos, no Brasil as drogas mais comuns são: Barbitúricos: Fenobarbital (Gardenal) Hidantoínas: Fenitoína (Epelin, Fenital, Hidantal ...) BZDs: Clonazepam (Rivotril), Diazepam (Valiun) Dibenzapina: Carbamazepina (Tegretol) Valproatos: Ácido Valpróico (Depakene) Triazínicos: Lamotrigine (Lamictal) Referências: Farmacologia – 5ª Ed. / Rang / Dale Dicionário Terapêutico Guanabara / Ed 2004 / 2005 / A. Korolkovas Paiva / 2005