HEPATITES VIRAIS: EPIDEMIOLOGIA, DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO Programa de Educação Médica Continuada CREMESP MARCIA VILLANOVA Divisão de Gastroenterologia Departamento de Clínica Médica HCFMRP-USP

HEPATITE B Epidemiologia Cerca de 1/3 da população mundial tem evidência sorológica de infecção atual ou passada de infecção pelo HBV 350 milhões cronicamente infectados 1 milhão de mortes por ano por cirrose e/ou carcinoma hepatocelular 5-10% dos transplantes de fígado Genótipos A, B, C, D, E, F, G, H

Transfusões de sangue e hemoderivados Mecanismos de transmissão do vírus B Transfusões de sangue e hemoderivados Sexual Exposições parenterais Horizontal Transplantes de órgãos Hospitalar Vertical* 3

Evolução do vírus B de acordo com a idade em que ocorre a infecção 100 100 Infecção crônica 80 80 60 60 Infecção crônica (%) Infecção sintomática (%) 40 40 Infecção sintomática 20 20 Nasc. 1 a 6 meses 7 a 12 meses 1 a 4 anos > 5 anos e adultos Idade em que ocorre a infecção

Distribuição geográfica da hepatite B crônica 77% 16% 3% 0,5% ³8% - Alta 2-7% - Intermediária <2% - Baixa

Prevalência estimada do VHB no Brasil (população geral) Norte (oriental) 1-7% Norte (ocidental) 0,8-28,6% Nordeste 2 -7% Centro-oeste 2-7% Sudeste <1-7% Sul < 1% Bensabath G et al 1973, 1985; Fonseca JCF et al, 1983,1986, 1987,1988; Gayotto LC et al,1984 6

Estrutura do vírus da hepatite B Genoma viral (DNA) DNA polimerase Envoltório externo Porção central (“core”) HBsAg HBcAg HBeAg Anti-HBsAg Anti-HBeAg Anti-HBcAg

Vírus da hepatite B Genoma Estrutura Gene S - proteínas de superfícies preS1 precore 42 nm Gene S - proteínas de superfícies gene P- DNA polimerase gene X- proteína X gene C - core: HBcAg - pré-core: HBeAg Envoltório externo-HBsAg Nucleocapsídeo-HBcAg - DNA polimerase - Genoma viral (DNA)

Ciclo de replicação do vírus B Ganem D & Prince AM NEJM 2004;350:1118-29.

Padrão sorológico de infecção aguda pelo VHB com recuperação Sintomas HBeAg Anti-HBe anti-HBc Título anti-HBc IgM anti-HBs HBsAg 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 Semanas após a exposição

Padrão sorológico de infecção aguda pelo VHB com recuperação Sintomas HBeAg Anti-HBe anti-HBc Título anti-HBc IgM anti-HBs HBsAg 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 Semanas após a exposição

Padrão sorológico de infecção crônica pelo VHB Aguda (6 meses) Crônica (anos) anti-HBe HBeAg HBsAg anti-HBc Título anti-HBc IgM 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 anos Semanas após a exposição

Hepatite B Resolução espontânea Infecção aguda espontânea 90% dos adultos História natural Resolução espontânea Infecção aguda 90-95%: RN 30%: infância 5-10%: adultos HBsAg (-) Anti-HBs (+) Hepatite crônica HBeAg (+) HBeAg (-) reativação 10-20% vários anos 5-15%/ano Soroconversão espontânea HBeAg para anti-HBe Portador inativo 2-5%/ano 8-10%/ ano CIRROSE reversão 4-20% Descompensação 20%/5 anos 1-3%/ano 2-5%/ ano resolução espontânea CARCINOMA HEPATOCELULAR (CHC) 0,2%/ano 0,2%/ano

Mutações na região precore (G1896A/G1899A) Hepatite B crônica HBeAg negativo Mutações no promotor core (A1762T/A1764G) Mutações na região precore (G1896A/G1899A) redução na transcrição do RNAm precore redução da síntese do HBeAg Bloqueio da tradução da proteína pre-core HBeAg

Infecção crônica pelo HBV Hepatite B: levantamento dos casos atendidos no Ambulatório Hepatites HC-FMRP-USP de 1992 - 2008 659 casos HBeAg (+) 319 (60,5%) 14 (21,5%) Infecção crônica pelo HBV Portador inativo HBeAg (-) Hepatite crônica 202 (38%) 238 (75%) 9 (0,4% ao ano) N= 521 2 (0,4%) Cirrose CHC Soroconversão HBsAg 65 (12,5%) 81 (25%) Chacha S, 2008

HEPATITE B: Avaliação diagnóstica Fase crônica Fase aguda Avaliação clínica ALT/ AST Avaliação da função hepática (Albumina, BT, INR) HbsAg; IgG anti-HBc HBeAg; anti-HBe HBVDNA (carga viral) Biópsia hepática US abdômen Fase avançada: endoscopia digestiva alta Avaliação clínica ALT/ AST Função hepática HBsAg IgM anti-HBc HBeAg/antiHBe Avaliar comunicantes: HBsAg, anti-HBs, anti-HBc total Atenção: Todos os casos devem ser notificados!!!

Quem deve ser submetido a triagem sorológica? HBsAg / IgG antiHBc História de hemotransfusão Comunicantes sexuais Comunicantes domésticos Filhos de mães portadoras do vírus B Pacientes HIV positivo Pacientes renais crônicos/tratamento hemodialítico Grávidas Vacinação dos susceptíveis

Objetivos do tratamento da hepatite B Suprimir a replicação viral Normalização das enzimas hepáticas Soroconversão HBeAg ----- antiHbe Soroconversão HBsAg ----- antiHBs Melhora das alterações histológicas Evitar a progressão para cirrose, insuficiência hepática e CHC (melhora da qualidade de vida/sobrevida) Interromper a propagação da doença - A infecção não pode ser completamente erradicada pela persistência do cccDNA no núcleo dos hepatócitos

Tratamento da Hepatite B Decisão de tratar: Avaliar risco de evolução da doença X risco de desenvolvimento de cepas resistentes Dar preferência a drogas eficazes com alta barreira genética para evitar o desenvolvimento de resistência Conscientizar quanto a importância de adesão ao tratamento Monitorização do paciente a fim de reconhecer/ diagnosticar resposta inadequada ou resistência Rastreamento do carcinoma hepatocelular EASL, 2011; AASLD, 2009

Tratamento da Hepatite B Interferon convencional/ peguilado (imunomodulador) Vantagens: . Tempo finito de tratamento . Sem risco de resistência viral Desvantagens . Efeitos colaterais . Via subcutânea Análogos nucleosídeos/nucleotídeos Vantagens: . Via oral . Poucos efeitos colaterais Desvantagens . Uso por tempo indeterminado . Risco de resistência viral

Resposta imunocelular ao vírus B Ganem D & Prince AM NEJM 2004;350:1118-29.

EFEITOS COLATERAIS INTERFERONs INCIDÊNCIA COM PEGIFN ALFA E RBV Cefaléia 47-62% Febre 40-46% Mialgia 37-56% Calafrios 24-48% Artralgia 24-34% Náuseas 35-43% Perda de apetite 21% Perda de peso 29% Diarréia 22% Alopecia 21-36% Rash/dermatite 20-24% Inflamação no local da injeção 25% Prurido 25-29% Dispnéia 26% Fadiga 48-64% Insônia 33-40% Irritabilidade 24-35% Depressão 22-31% “Flu-like symptons”  paracetamol Desordens neuropsíquicas  tratamento psiquiátrico antidepressivos Síndromes autoimunes - Alterações tireoidianas Supressão medula óssea leucopenia, neutropenia plaquetopenia GM-CSF (Filgrastima) Eltrombopag (agonista receptor trombopoetina, vo) Fried, 2002; Hadziyannis, 2004; Manns, 2001; Cornberg & col., 2009) 1 1

Tratamento da Hepatite B Interferon convencional/ peguilado (imunomodulador) Vantagens: . Tempo finito de tratamento . Sem risco de resistência viral Desvantagens . Efeitos colaterais . Via subcutânea Análogos nucleosídeos/nucleotídeos Vantagens: . Via oral . Poucos efeitos colaterais Desvantagens . Uso por tempo indeterminado . Risco de resistência viral

Ciclo de replicação do vírus B Dienstag JL NEJM 359(14): 1486-1500, 2008

Hepatite crônica B – Fases de doença Quem deve ser tratado? Imuno tolerância reação Portador inativo Mutante Pre-core HBeAg positivo negativo ALT N ou pouco elevada elevada normal flutuante HBVDNA > 108 UI/ml > 105UI/ml <2000UI/ml Bx hepática Se> 40a. ou se ALT>1xLSN Opcional/ recomend. não conduta Tratar se ≥A2 e/ou F2

Medicamentos aprovados para o tratamento da hepatite B Análogos nucleosídeos Análogos nucleotídeos IFN convencional IFN Peguilado★ lamivudina # entecavir adefovir tenofovir dose Alfa 2a ou 2b 5MUI/dia ou 10MUI 3x/sem Alfa 2a 180 μg/sem Alfa 2 b 1,5 μg/kg/sem 100-150 mg/dia 0,5-1,0 10 300 via sc vo Não incluído no Protocolo Clinico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e Co-infecções Portaria GM/MS nº 2561 - 28/10/2009 # No Brasil, apenas comprimidos de 150 mg

Tratamento da Hepatite B Interferon convencional/ peguilado Fatores preditivos de resposta: . ALT >3x LSN . Baixa carga viral - HBVDNA <107 UI/ml . Biópsia Metavir ≥A2 . Genótipos A e B Contra-indicação: Cirrose descompensada Análogos nucleosídeos/nucleotídeos Fatores preditivos de resposta . Baixa carga viral - HBVDNA < 107 UI/ml . ALT ≥3x LSN . Biópsia: METAVIR ≥ A2

Medicamentos aprovados para o tratamento da hepatite B Análogos nucleotídeos Análogos nucleosídeos IFN convencional IFN peguilado lamivudina entecavir adefovir tenofovir dose Alfa 2a ou 2b 5MUI/dia ou 10MUI 3x/sem Via subcutânea Alfa 2a 180 μg/sem 1,5 μg/kg/sem Via oral 100-150mg/dia 0,5-1,0mg/dia 10mg/dia 300mg/dia Barreira genética baixa alta

Pacientes HBeAg positivos Resultados obtidos após 2 a 5 anos de tratamento com análogos nucleosídeos/nucleotídeos Pacientes HBeAg positivos Lamivudina Adefovir Entecavir Tenofovir Duração tratamento 5 anos 2 anos HBVDNA indetectável <20% 39% 94% 78% Soroconversão HBeAg <30% em 3 anos 48% 47% em 4 anos 26% Perda de HBsAg 1-2% 5% em 2 anos 4% Normalização ALT <50% 80% ------ Resistência >70% >20% 1,2% em 6 anos

Resistência vírus B aos diferentes medicamentos EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection, 2012

Hepatite C > 170 milhões de infectados no mundo 1,5 - 3,0 % da população mundial (> 170 milhões de infectados) Brasil – inquérito capitais: 1,38-1,56% 2,6 – 3,0 milhões de infectados Principal causa de doença hepática crônica: 70% dos casos de hepatite crônica 40% dos casos de cirrose hepática Principal indicação de transplante hepático Seis genótipos (1,2,3,4,5,6); 50 subtipos genótipo 1 é o mais prevalente

VÍRUS DA HEPATITE C RNA Proteína 5’ UTR C E1 E2 NS-2 3’ NS-3 NS-4 NS-5 3010-3033 AMINOÁCIDOS Proteína ESTRUTURAL NÃO-ESTRUTURAL Ciclo de vida do vírus Proteases (NS2/3 e NS3), helicase (NS3), RNA polimerase RNA dependente (NS5) Proteína core (C) e 2 glicoproteínas do envelope (E1 e E2)

Mecanismos de transmissão do vírus C Parenteral Transfusões de hemoderivados Compartilhamento de seringas, agulhas e outros objetos cortantes Tatuagens, “piercings” Acidentes ocupacionais Vertical: risco < 6% Sexual: monogâmicos <3% promíscuos 2-12% Ribeirão Preto: profissionais do sexo (prostitutas/michês): 3,7% travestis: 11,3% (Passos, 1999/2000) 33

História natural da infecção pelo HCV Resolução 20-50% Infecção aguda estável 80% estável 50-80% Hepatite crônica 25% Fulminante (rara) 10-20% Cirrose 75% 1-4%/ano complicações carcinoma hepatocelular 20 – 30 anos

HEPATITE C Diagnóstico Anamnese e exame físico - ênfase na história epidemiológica - na maioria dos casos o diagnóstico é casual - dissociação entre achados clínicos, laboratoriais e histológicos

Teste sorológico de triagem HEPATITE C Diagnóstico Anti HCV Teste sorológico de triagem 2) RNA HCV Mandatório em pacientes antiHCV positivo Confirmação da infecção pelo HCV 3) Genotipagem do VHC Planejamento da dose e duração do tratamento Estimativa de resposta ao tratamento

HEPATITE C Diagnóstico Exames não invasivos Biópsia hepática Estadiamento/atividade necroinflamatória Prognóstico Detecção de outras lesões Exames não invasivos Fibroscan

HEPATITE C Manifestações extra-hepáticas forte associação Crioglobulinemia mista Porfiria cutânea tardia Glomerulonefrite membranoproliferativa

Candidatos à triagem sorológica HEPATITE C Candidatos à triagem sorológica Usuários de drogas ilícitas injetáveis (passado recente ou remoto) Portadores de condições associadas a alta prevalência da infecção pelo HCV: a) portadores de HIV b) hemofílicos com história de transfusão por fator de coagulação antes de 1987 c) pacientes submetidos à hemodiálise d) pacientes com aumento inexplicável das aminotransferases e) portadores de tatuagens f) uso intranasal de cocaína

Candidatos à triagem sorológica HEPATITE C Candidatos à triagem sorológica Receptores de transfusões ou doações de órgãos - Pessoas que receberam hemotransfusões antes de julho de 1992 - Receptores de transplantes antes de julho de 1992 Crianças de mães infectadas pelo HCV Profissionais da área da saúde Parceiros sexuais de pessoas portadoras de HCV Coorte nascida entre 1945-1964 EASL, 2011

Fatores preditivos de resposta favorável ao tratamento da hepatite C genótipo 2 ou 3 (RVS em cerca de 80% casos) caucasianos carga viral baixa ausência de cirrose ou fibrose em ponte sexo feminino idade < 40 anos adesão ao tratamento cinética viral durante o tratamento IL28B: genótipo CC > CT > TT Poynard & col., 1998; Fried, NEJM, 2002 Hadziyannis Ann Int Med., 2004; Rosen, NEJM, 2011 1 1

cirrose ou fibrose em ponte sexo masculino idade > 40 anos Fatores preditivos de resposta desfavorável ao tratamento da hepatite C genótipo 1 ou 4 carga viral elevada (>600000-800000UI/ml, independente do genótipo) cirrose ou fibrose em ponte sexo masculino idade > 40 anos co-infecção HIV-HCV resistência à insulina, IMC elevado alcoolismo, uso de drogas Foster, EASL, 2005, Romero Gomez, Gastroenterology, 2005; Zeuzem, Gastroenterology, 2005 1 1

Objetivos do tratamento Erradicar a infecção pelo vírus C “endpoint”: resposta virológica sustentada (RVS) – que equivale a cura da infecção em >99% dos casos Diminuir/impedir a propagação da doença Prevenir o desenvolvimento de formas avançadas da doença/complicações (CHC) 1 1

TRATAMENTO DA HEPATITE C INTERFERON alfa 2a ou 2b - 3MUI sc 3x/semana Brasil: genótipo 2/3; virgens de tto; RNAHCV < 600000UI/ml; não cirróticos INTERFERON PEGUILADO ALFA 2 a – 180 µg sc 1x/semana Seringa com 0,5ml=180µg INTERFERON PEGUILADO ALFA 2b 1,5µg/kg sc 1x/semana Apresentações de 80, 100 e 120 µg RIBAVIRINA 250mg – 15mg/kg/dia Até 75kg – 1000mg/dia > 75kg – 1250mg/dia

Tipos de resposta ao tratamento HEPATITE C Tipos de resposta ao tratamento AASLD 2009 1 1

TIPOS DE RESPOSTA RVS – RESPOSTA VIROLÓGICA SUSTENTADA : RNAHCV indetectável 24 semanas após término de tratamento RVR – RESPOSTA VIROLÓGICA RÁPIDA: RNA HCV indetectável na semana 4 de tratamento, mantida até o final do tratamento RVP – RESPOSTA VIROLÓGICA PRECOCE: RNA HCV detectável na semana 4, mas indetectável na semana 12, mantida até o final do tratamento RVL – RESPOSTA VIROLÓGICA LENTA: RNA com queda ≥2log, mas detectável na semana 12, RNAHCV indetectável na semana 24, mantido até o final do tratamento RN – “null responder”: Queda <2log na semana 12 em relação ao nível basal RP – Partial nonresponse: Queda >2log na semana 12 em relação ao nível basal, porém com RNAHCV detectável nas semanas 12 e 24. Breakthrough: Reaparecimento do RNAHCV a qualquer tempo durante o tratamento após resposta virológica

Hepatite C: Evolução do tratamento 1986 1998 2001 2002 40-50% 42 39 34 Resposta virológica sustentada 16 6 IFN 6m IFN 12m IFN/RBV 6m IFN/RBV 12m PEGIFN 12m PEGIFN/RBV 12m Adaptado Strader & col., Hepatology, 2004 1 1

Ciclo de vida do HCV Ligação do vírus ao receptor específico na célula Drogas antivirais com alvo no hospedeiro: inibidores ciclofilina e silibinina Empacotamento/maturação do vírus Síntese de poliproteína que é clivada pelas proteases Replicação do RNA viral Alvos potenciais para ação de drogas Modificado de T Asselah & P Marcellin, 2012

Antivirais de ação direta (DAAs) Protease Inhibitors NS3-4A NS5A NS5B Polymerase Modificado de T Asselah & P Marcellin, 2012

Boceprevir: Pacientes virgens de tratamento Genótipo 1 Ghany MG et al, Hepatology 2011 SPRINT-2 BOC: fixo** SOC: PEG+RBV BOC-RGT* SVR (%) 30% Lead-in: 4 sem *triplo com Boceprevir: 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 24 sem + (PEG+Ribav 20sem se + entre 8 e 24 sem) **triplo com Boceprevir 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 44 sem

Boceprevir: Pacientes virgens de tratamento Genótipo 1 resposta virologia rápida (RVR: 4ª sem) e RVS Ghany MG et al, Hepatology 2011 Sprint-2 BOC: fixo** BOC-RGT* SOC: PEG+RIBV Lead-in: 4 sem SVR (%) *triplo com Boceprevir: 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 24 sem + (PEG+Ribav 20sem se + entre 8 e 24 sem) **triplo com Boceprevir 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 44 sem

Telaprevir: Pacientes virgens de tratamento Genótipo 1 Ghany MG et al, Hepatology 2011 ADVANCE Telaprevir* Telaprevir** SOC PEG+RIBV) SVR (%) 30% *triplo com Telaprevir: 750mg (2 cps de 375 mg/ 8-8hs) 12 sem + PEG Ribav se (-) 4 e 12 sem: para 24sem **triplo com Telaprevir 750mg (2 cps de 375 mg/ 8-8hs) 8 sem + PEG Ribav se (-) 4 e 12 sem: para 24sem

Telaprevir: Pacientes virgens de tratamento Genótipo 1 RVR: neg sem 4 e 12 & duração do tratamento Ghany MG et al, Hepatology 2011 ILLUMINATE SVR (%) triplo com Telaprevir: 750mg (2 cps de 375 mg/ 8-8hs) 12 sem + se ERVR na sema 20 recebia mais 4 sem ou 28sem de PEG Ribav; se não eRVR: mais 24sem SOC

Boceprevir: Pacientes não respondedores a tratamento prévio com PEG-IFN e Ribavirina Ghany MG et al, Hepatology 2011 BOC: RGT** BOC- fixo* SOC: PEG+RIBV Lead-in: 4 sem SVR (%) * Triplo com Boceprevir: 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 44 sem (total 48sem) **triplo com Boceprevir: 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 32 sem (se neg nas sem 8 e 12) (total 36sem) **triplo com Boceprevir 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 32 sem +12 sem SOC (se neg só na 12sem) (total 48sem)

Telaprevir: Pacientes não respondedores a tratamento prévio com PEG-IFN e Ribavirina Ghany MG et al, Hepatology 2011 REALIZE TELAPREVIR* TELAPREVIR** SOC PEG+RIBV) SVR (%) **triplo com Telaprevir: 750mg (2 cps de 375 mg/ 8-8hs) 12 sem + 36 SEM PEG Ribavvirina (48sem) **: com lead in

Inibidores de protease: interação droga-droga Boceprevir e Telaprevir: metabolização hepática (via cit. P450 CYP3A ). Inibidores do CYP3A : podem aumentar a concentração plasmática de drogas metabolizadas pela mesma via: .prolongar efeito terapêutico e/ou .provocar toxicidade Uso concomitante de drogas que induzem CYP3A pode : diminuir a concentração plasmática de boceprevir ou telaprevir e reduzir seus efeitos terapêuticos Telaprevir: inibidor do transporte de PGP e pode aumentar a concentração plasmática de drogas que são substratos para PGP transporte e aumentar reações adversas. University of Liverpool (http://www.hep-druginteractions.org)

Inibidores de protease: efeitos colaterais Mauss et al, 2012 prurido cutâneo rash cutâneo Desconforto anal dor anal Sangramento anal Náusea vômitos Diarreia Anemia Insônia cefaleia Telaprevir Anemia Disgeusia prurido cutâneo rash cutâneo Desconforto anal dor anal Sangramento anal Náusea Diarreia Boceprevir

Mensagens incorporação do Boceprevir e Telaprevir no arsenal terapêutico melhorou a taxa de RVS em pacientes genótipo 1. A resposta guiada permite encurtar o tratamento para 24-28 semanas em proporção significativa de pacientes. Uso em combinação com PEG-IFN e Ribavirina Efeito limitado em não respondedores parciais e nulos Limitação: resistência viral, efeitos colaterais, interação de drogas, não tolerância/não resposta em um grupo de pacientes (transplante, imunossuprimido, doença hepática avançada).

Mensagens Novas abordagens usando combinações de DAAs sem IFN com ou sem ribavirina estão em estudo, sendo observada rápida e profunda queda HCV RNA . O HCV poderá ser erradicado com regime sem IFN. A combinação ideal ainda não foi encontrada mas espera-se progresso nesse sentido nos próximos 5-10 anos. A eficácia das novas drogas e combinações têm potencial de propiciar tratamento finito e de curar todos os pacientes infectados.

Prof. Dra. Ana Martinelli adlcmart@fmrp.usp.br Dra. Marcia Villanova marciagvillanova@gmail.com Divisão de Gastroenterologia Departamento de Clínica Médica HCFMRP – USP