UNIVERSIDADE FEDERAL DO MARANHÃO SERVIÇO DE OBSTETRÍCIA E GINECOLOGIA CLIMATÉRIO E MENOPAUSA TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL (TRH) DANIELLE DAMASCENO RESIDENTE DO SEGUNDO ANO São Luís 2013

CONCEITOS CLIMATÉRIO: período fisiológico que inicia com os primeiros indícios de falência ovariana (mesmo com ciclos regulares ou ovulatórios) e termina com senectude (senilidade). PERIMENOPAUSA: período que antecede menopausa, na presença de distúrbios da duração do ciclo menstrual e 12 meses após término das menstruações. Duração de 2 a 8 anos. MENOPAUSA: última menstruação por falência ovariana. Definida assim, após 1 ano do término da última menstruação. Idade média de 51 anos, sendo 10% antes dos 45 anos.

PERFIL HORMONAL NO CLIMATÉRIO - FSH: >35UI/l - LH: normal - ESTROGÊNIO: - PROGESTERONA: - INIBINA:

ALTERAÇÃO HORMONAL > incidência de ciclos anovulatórios – antes dos 20 e após 40 anos; e envelhecimento das unidades foliculares: inibina; FSH aceleração da perda folicular; envelhecimento das unidades foliculares : resistência ao FSH para promover crescimento folicular alongamento dos ciclos irregularidade menstrual

ALTERAÇÃO HORMONAL ESTRADIOL 40-400pg/ml 10-20pg/ml ESTRONA PRÉ-MENOPAUSA PÓS-MENOPAUSA ESTRADIOL 40-400pg/ml 10-20pg/ml ESTRONA 30-200pg/ml 30-70pg/ml TESTOSTERONA 20-80ng/dl 15-70ng/dl ANDROSTENEDIONA 60-300ng/dl 30-150ng/dl

DADOS CLÍNICOS fogachos – período transitório e recorrente de rubor na face, pescoço e tórax, sudorese e sensação de calor, acompanhado de palpitações, ansiedade e calafrios; distúrbios do sono, da libido e do humor; distúrbios genito-urinários: diminuição da espessura, elasticidade e secreção vaginal – infecções vaginais e urinárias, dispareunia e ressecamento; SNC: altera concentração, cognição e perda da memória recente; DCV: estudo WHI (Women’s Health Initiative) demonstrou que o risco de doença coronariana foi 29% maior nas usuárias de terapia hormonal, o que significa risco absoluto de sete eventos coronarianos por 10.000 mulheres/ano. O resultado desse estudo contraindica terapia hormonal na prevenção primária de doença coronária isquêmica;

DADOS CLÍNICOS OSTEOPOROSE: doença sistêmica caracterizada por baixa massa óssea e deterioração microarquitetural do osso, levando à fragilidade óssea e aumento do risco de fraturas; pico de massa óssea em torno dos 30 anos, com perda de 0,4% ao ano após esta idade; pós-menopausa: perda óssea aumenta em mais de 2% de osso cortical e 5% de osso trabecular por 5 a 8 anos; idade: fator de risco mais importante na gênese; estrogênio: predomina ação dos osteoclastos e reabsorção óssea acelera; diagnóstico: - radiografia fraturas de corpos vertebrais; - DO: Z-escore T-escore normal <1 >= 1 osteopenia 1 a 2,5 -1 a -2,49 osteoporose >=2,5 <= 2,5

PROPEDÊUTICA SINTOMAS VASOMOTORES: fogachos: - indicação mais comum para início e manutenção da TRH; - terapia estrogênica de forma contínua, e não cíclica; - Paroxetina – 12,5 a 25mg/dia; Fluoxetina – 20mg/dia; - gabapentina ( Neurontin) – 300mg; 3x/dia; - Veraliprida (Agreal) – 100/dia; riscos > benefícios; - Cinarizina – 25mg, 3x/dia por 90 dias; - Clonidina – 0,1 a 0,2 mg/dia; - Ciclofenil ( Menopax) – 22mg, 2x/dia; ciclos 20 dias; - Tibolona; - Sulpiride; - Propranolol – 80 a 120mg/dia

PROPEDÊUTICA OSTEOPOROSE: - profilaxia primária; - prevenção de fraturas em pacientes com osteoporose; - ESTROGÊNIOS: - equinos conjugados (0,625/dia, VO) - 17-betaestradiol (50mg/dia, transdérmico) - 17-betaestradiol (1,5mg/dia, percutâneo) - 17-betaestradiol (25-50mg, subcutâneo, semestral) - BIFOSFONATOS: - droga de escolha; - inibe ação dos osteoclastos, estimulando apoptose; - Alendronato(10mg/dia), Risedronato(5mg/dia), semanal; - Ibandronato(3mg) IV, trimestral; -Zoledronato (5mg), anual

PROPEDÊUTICA OSTEOPOROSE: - RALOXIFENO: - droga de primeira linha na prevenção; - agonista (efeito estrogênico): diminui fraturas e LDL; - dose: 60mg/dia - Tamoxifeno, Clomifeno, Droloxifeno e Toremifeno - TERIPARATIDE: - possui hormônio da paratireoide; - estimula formação e reabsorção óssea; - dose: 20mcg/dia, via SC; - indicado para elevado risco de fraturas; -usar por até 24 meses, devido risco de osteossarcoma.

PROPEDÊUTICA OSTEOPOROSE: - CALCITONINA: - dose: 100 a 200UI/dia, via nasal ou SC; - inibe reabsorção óssea; - pacientes com contra-indicação do estrogênio; - efeitos colaterais: rinite e epistaxe - TIBOLONA: - efeito benéfico sobre densidade óssea; - efetivo sintomas vasomotores(libido, humor); - útil para TRH que manifesta sangramento vaginal; - dose: 1,25 a 2,5mg/dia, sem pausa

PROPEDÊUTICA OSTEOPOROSE: - CÁLCIO: - útil sem osteoporose instalada; - não deve ser usado isoladamente; - dose:1000mg + TRH; 1500mg/dia sem TRH - VITAMINA D: - auxilia absorção do cálcio; - reduz incidência de fraturas pélvicas; - dose: 400 a 800 UI/dia, via oral para profilaxia e tratamento, respectivamente

PROPEDÊUTICA PROGESTÁGENOS: - associados A TRH em mulheres com útero intacto, história de endometriose ou doenças estrogêniodependentes; 1 - Progesterona natural: forma micronizada melhor absorção VO; 2 - Progestinas: - semelhantes à progesterona: derivadas do Pregnano e derivadas do 19- nor-pregnano; - semelhantes à testosterona: etiniladas e não etiniladas. - Progestágeno mais usado: Acetato de medroxiprogesterona; 2,5 a 5mg/dia ou 10mg durante 12 a 14 dias/mês; - Acetato de Noretindrona:2,5mg por 14 dias e progesterona micronizada, 100 a 300mg/dia.

PROPEDÊUTICA

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CONTRAINDICAÇÕES AO TRH ABSOLUTAS: - neoplasias malignas mama e endométrio; - tromboembolismo agudo; - sangramento vaginal indeterminado; - doenças hepáticas ativas e graves; - porfiria RELATIVAS: - tromboembolismo prévio; - doença coronariana; - HAS; - Diabetes mellitus; - mioma uterino e endometriose; - doença vesícula biliar; LES;melanoma; - antecedentes CA mama e endométrio

DOENÇA CORONÁRIA ISQUÊMICA(DCI) associação do progestogênio teria efeitos negativos em vários dos parâmetros cardiovasculares. Os estudos clínicos iniciais, de longa duração, incluíam pacientes em uso de estrogênio isolado. Os dados mais recentes já incluem pacientes com progestogênio cíclico. Os benefícios parecem não terem sido afetados; existe crítica ao fato dos benefícios cardiovasculares serem baseados em estudos observacionais. Alguns sugerem um viés da mulher saudável, ou seja, uma mulher com melhores condições de saúde e mais atenta aos cuidados médicos teria mais chance de usar a terapia hormonal;

DOENÇA CORONÁRIA ISQUÊMICA(DCI) O estudo HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study), publicado em 1998, foi o primeiro estudo randomizado, duplo-cego, realizado em mulheres com doença coronária isquêmica previamente estabelecida. Não mostrou benefício com uso de terapia hormonal quando comparado ao placebo por 4 anos; As conclusões são restritas àquele esquema terapêutico (estrogênios conjugados contínuo com medroxiprogesterona contínua), em mulheres idosas (média de 67 anos) e com doença coronária prévia. Os autores relatam aumento de mortalidade no início e tendência à proteção no final do estudo, sugerindo a manutenção da terapia hormonal em mulheres já usuárias;

OSTEOPOROSE O uso de um progestogênio associado cíclico ou contínuo não prejudica o benefício sobre a massa óssea, podendo até ter um efeito adicional. Doses inferiores às habituais também têm efeitos benéficos na preservação da massa óssea; O estudo WHI (Women’s Health Initiative) demonstrou que mulheres em uso de terapia hormonal têm 34% menos fratura de quadril e coluna e 24% menos fraturas de outros locais do que as mulheres não usuárias de terapia hormonal. Esse foi o primeiro estudo randomizado e controlado que definiu que terapia hormonal previne osteoporose.

DOENÇA DE ALZHEIMER Estudos aleatorizados controlados, de curta duração, comparando o estrogênio com placebo, demonstram resultados inconsistentes. A metodologia, o tipo de estrogênio, a idade, o tipo de menopausa (natural ou cirúrgica) e, principalmente, os testes empregados são diferentes. Alguns estudos mostram benefícios em alguns testes, principalmente os voltados para memória e fluência verbal, nas pacientes que utilizaram estrogênio

DOENÇA DE ALZHEIMER Um estudo duplo-cego associando o estrogênio à tacrina demonstrou resultado superior ao uso da tacrina isolada; Em um estudo recente, randomizado, duplo-cego, placebo controlado em mulheres com doença de Alzheimer inicial, o uso de estrogênio por um ano não impediu a progressão da doença;

CÂNCER COLO-RETAL estudo randomizado e controlado WHI (Women’s Health Initiative) demonstrou a diminuição na incidência de câncer colo-retal em 37% das mulheres usuárias de terapia hormonal. Para cada 10.000 mulheres usuárias de estrogênio/progestogênio, 10 desenvolveram câncer de cólon e de 10.000 não usuárias terapia hormonal, 16 tiveram a doença

CÂNCER DO ENDOMÉTRIO As mulheres expostas de forma constante aos estrogênios endógenos ou exógenos não neutralizados pela progesterona apresentam maior risco para desenvolverem hiperplasia e câncer do endométrio. O risco de câncer do endométrio é 6 a 8 vezes maior em mulheres que usam estrogênio, comparado às mulheres que não o usam; O estudo WHI (Women’s Health Initiative) não encontrou diferença na incidência de câncer do endométrio entre as mulheres que usaram e as que não usaram hormônios.

CÂNCER DO OVÁRIO associação entre terapia hormonal do climatério e câncer do ovário não está esclarecida; estudo de coorte com 44.241mulheres na pós-menopausa concluiu que mulheres que usaram apenas estrogênio como terapia de hormonal por mais de 10 anos apresentaram risco significativo de desenvolverem câncer ovariano e mulheres que usaram por pouco tempo estrogênio/progestogênio não apresentaram risco aumentado; Conforme o estudo Million Women Study, mulheres que usam terapia hormonal têm risco aumentado para câncer ovariano; Outro estudo observacional encontrou forte associação entre estrogênio e morte devido ao câncer do ovário, porém o risco está aumentado em mulheres que usaram estrogênio por 10 anos ou mais. Segundo outra pesquisa, após 5,6 anos de seguimento, as usuárias de estrogênio/progestogênio apresentaram 58% maior risco de câncer do ovário quando comparadas às não usuárias.

CÂNCER DE MAMA Entre os 50 e os 70 anos, em cada 1.000 mulheres, 45 novos casos de câncer de mama irão aparecer em mulheres não usuárias de terapia hormonal. O uso de terapia hormonal por 5 anos acrescentaria 2 novos casos. O uso por 10 anos acrescentaria 6 casos e por 15 anos, 12 casos nestas 1.000 mulheres. O aumento na incidência foi decorrente da maior frequência de doença localizada. A terapia hormonal talvez estimule o crescimento de tumores já existentes. Mesmo demonstrando aumento da incidência, este, e outros estudos, entretanto, não mostraram aumento da mortalidade pela doença.

OBRIGADA