Relação PK/PD de um inibidor de ECA 100 Inibição (%) 80 60 40 Concentração (ng/mL) 20 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Tempo (h)

Polimorfismo genético (acetiladores rápidos e lentos) 25 20 15 Frequeência (no de indivíduos) 10 5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Concentração ionizada (mg/mL)

Níveis de diazepam e desmetildiazepam após 10mg v.o. 0.20 0.10 0.05 0.03 Concentração (mg/mL) 0.01 0.005 10 20 30 Tempo (h)

Indução Enzimática em ratos 100 Sem indução 60 30 Indução por Fentobarbital 4d zoxazolamina (mg/g) Concentração de 10 4 Indução por Benzopireno 4d 1 1 2 3 4 Tempo (h)

Drogas que se ligam consideravelmente a proteínas plasmáticas e/ou outros constituintes do plasma

A superfamília do citocromo P450

Diferenças Farmacogenéticas das Enzimas que metabolizam medicamentos Incidência de deficiência ou metabolizadores lentosa Enzima Substratos típicos Pseudocolinesterase plasmática Desidrogenase alcoólica CYP2C19 CYP2D6 CYP2C? Acetil-N-transferase Metiltransferase 1 in 3000 5-10% (approx. 90% em Asiáticos) 5% (approx. 20% em Asiáticos) 5 - 10% Muito raro Approx. 60% (approx. 5% em japoneses) 0.5 % Suxametônio (succinilcolina) Etanol S-Mefenitoína, omeprazole Debrisoquina, espartina, metoprolol, dextrometorfan Fenitoína Isoniazida, hidralazina, procainamida 6-Mercaptopurina a Para caucasianos

Parâmetros farmacocinéticos de algumas drogas Clearance (ml min-1) Volume de distribuição (l per 70 kg) Meia-vida (h) Warfarina Digitoxina Diazepam Ácido valpróico Digoxina Ampicilina Amlodipina Nifedipina Lidocaína Propranolol Imipramina 3 4 27 76 130 270 333 500 640 840 1050 8 38 77 27 640 20 1470 80 270 1600 37 161 43 5.6 39 1.3 36 1.8 3.9 18

Metabolismo e eliminação de drogas Dúvidas denucci@dglnet.com.br Arquivo Metabolismo e eliminação de drogas (Eurofarma) Site www.gdenucci.com

Concentração Plasmática Salicilamida Concentração plasmática de salicilamida após várias administração por via oral em distintas doses 30 20 10 2.5 Concentração Plasmática Salicilamida (mg/L) 2.0 1.0 0.5 0 100 200 300 Minutos

Biotransformação de Drogas Reações Fase I Reações Fase II Oxidação Redução Hidrólise Conjugação com ácido glucorônico Conjugação com peptídeos Conjugação com sulfatos Metilação Acetilação Síntese de ácido mercaptúrico

Reações Fase I – (1) Oxidação Hidroxilação aromática Hidroxilação na cadeia lateral Dealquilação (N, O ou S) Deaminação Sulfoxidação Hidroxilação-N

Fluxo de elétrons nos microsomas para oxidação de drogas NADP+ Flavoproteína reduzida Completo Cit P450 (Fe 3+) droga (RH) Redutase Cit P450 Droga (R) NADPH Flavoproteína oxidada Cit P450 (Fe 3+) RH | Cit P450 Cit P450 (Fe 2+) | | CO RH Droga Oxidada CO hu Cit P450 (Fe 3+) | ROH 02 RH | Cit P450 (Fe 2+) O2 e - H20 2H+

Biotransformação do ácido salicílico CONHCH2COOH COOH COOC6H9O6 OH OH OH Salicilurato Salicilato Ácido Salicil-acil glucorônico CONHCH2COOH COOH COOH OH OH OC6H6O6 HO HO Urato de Gentisicil Gentisato Ácido salicil fenólico glucorônico Sulfato e conjugados glucorônicos

Reação de Biotransformação e Farmacológica do metabólito ativo - I Exemplo Droga ativa para Metabólito Inativo Anfetamina Fenobarbital Deaminação Hidroxilação Fenilacetona Hidroxifenobarbital Droga ativa para Metabólito Ativo Codeína Procainamida Fenilbutazona Desmetilação Acetilação Hidroxilação N-acetil-procainamida Morfina Oxifenilbutazona

Reação de Biotransformação e Farmacológica do metabólito ativo - II Exemplo Droga inativa para Metabólito Ativo Hetacilina Sulfasalazina Hidrólise Azoredução Ampicilina Sulfapiridina+àcido 5 amino salicílico Droga ativa para Intermediário Reativo Acetaminofeno Benzopireno Hidroxilação aromática Intermediário reativo (necrose hepática) Intermediário reativo (carcinogênico)

Reações Fase I – (2) Redução Azoredução Nitroredução Desidrogenase alcoólica

Reações Fase I – (3) Hidrólise Hidrólise de ésteres Hidrólise amídica

Conjugação com ácido glucorônico Reações Fase II – (1) Conjugação com ácido glucorônico Eter Ester Amida

Reações Fase II – (2) Conjugação peptídica Glicina (hipuratos)

Reações Fase II – (3) Conjugação com sulfatos

Reações Fase II – (4) Metilação Metilação (N, O)

Reações Fase II – (5) Acetilação

Reações Fase II – (6) Síntese de ácido mercaptúrico

Conjugação com ácido mercaptúrico Gly | Droga - S - Cys Gln Glutationa S-Tranferase Droga + GSH Gly | Droga - S - Cys Gln Gly | Droga - S - Cys NH2 Transpeptidase (Glutationase) Gly | Droga - S - Cys NH2 Peptidase Droga - S - Cys | NH2 Droga - S - Cys | NH2 Droga - S - Cys | NHCOCH3 N-Acetilase

Clearance de Teofilina Clearance médio (mL/min/kg) Dose média (mg/kg/h) Idade/Patologia Criança de 1-9 anos Criança de 9-12 anos ou adultos fumantes Adolecentes 12-16 anos ou idosos fumantes (>65 anos) Adultos nao fumantes Idosos não fumantes (>65 anos) Insuficiência cardíaca congestiva, cor pulmonale, cirrose 1.4 1.25 0.9 0.7 0.5 0.35 0.8 0.7 0.5 0.4 0.3 0.2

Escala de Child-Pough Teste/Sintoma Score 1 ponto Score 2 ponto Bilirubina total < 2.0 2.0 - 3.0 > 3.0 Albumina sérica > 3.5 2.8 - 3.5 < 2.8 Tempo de protrombina (segundos acima do controle) < 4 4 - 6 > 6 Ascite Ausente Leve Moderada Encefalepatia hepática Ausente Moderada Severa

Alteração da hidroxilação de enantiômeros da mefenitoína 1200 1000 500 100 50 10 1200 1000 500 100 50 10 R-mefenitoína R- mefenitoína Concentração Plasmática (mg/mL) T ½ = 76h Concentração Plasmática (mg/mL) S- mefenitoína S- mefenitoína T ½ = 2.13h 0 2 4 6 8 10 12 14 0 2 4 6 8 10 12 14 A B Tempo (dias) Tempo (dias)

Anatomia do Néfron Túbulo Proximal Glomérulo Túbulo Distal Veia de Retorno Túbulo coletor Alça de Henle

Droga não-ligada a proteínas Néfron Glomérulo Reabsorção tubular da droga Secreção tubular da droga Ducto coletor   Filtração de Droga não-ligada a proteínas  Túbulo distal Túbulo Proximal Para a bexiga Alça de Henle