Exercício 15/03 1 - ) Um medicamento apresenta as seguintes características farmacocinéticas: V=40L, meia-vida = 3 horas. A-) Calcular a concentração da infusão para atingir a concentração de equilíbrio de 10 mg/L. B-) Calcular a concentração da infusão para atingir esta concentração de equilíbrio após 1 hora. C-) Calcular a dose em bôlus para ser administrado junto com a infusão para manter o paciente desde o início do tratamento com a concentração de 10 mg/L. D-) Foi dado a este paciente um bôlus de 200mg e iniciado uma hora após uma infusão de 15mg/hora. Qual a concentração da droga neste paciente duas horas após o início do tratamento

Exercício 2-) Digitoxina foi administrada por via oral a um paciente na dose de 0.1 mg/dia. Considerando que a meia-vida é 6dias, calcule as quantidades máxima e mínima de droga no equilíbrio e o índice de acúmulo neste regime terapêutico.

Exercício 11/03 1) A tabela abaixo foi retirada do trabalho intitulado Pharmacokinetics of procainamide intravenously and orally as conventional and slow release tablets, publicado na revista Clinical Pharmacology and Therapeutics (vol 17, páginas 414-423, 1975) por Graffner et al. Via Dose ASC Quantidade Excretada (mg) (mg.hr/L) (0-48h)(mg) i.v. 500 13.1 332 Oral Formulação 1 1000 20.9 586 Formulação 2 1000 19.9 554 Calcule a biodisponibilidade absoluta e relativa através da ASC e da quantidade excretada. Quando usando a quantidade excretada, qual a ressalva que deve ser levada em conta? ASC: F absoluta 1 = (20.9*500) / (13.1*1000) = 0.80 F absoluta 2 = (19.9*500) / (13.1*1000) = 0.76 F relativa = 19.9 / 20.9 = 0.95 Excretada: F absoluta 1 = (586*500) / (332*1000) = 0.88 F absoluta 2 = (554*500) / (332*1000) = 0.83 F relativa = 554 / 583 = 0.95

Exercício 11/03 A quantidade de tempos de coleta de urina deve ser suficiente para que toda droga excretada seja coletada. O(s) clearance(s) não deve(m) sofrer grande(s) alteração(es) durante as administrações. A meia-vida da procainamida encontrada neste estudo foi de 2.7 h. O tempo de coleta da urina foi adequado para cálculo da quantidade de droga excretada até o infinito? Sim, uma vez que o tempo de coleta foi de 48 horas (correpondente a 17 meia-vidas) e após 5 meia-vidas praticamente toda a droga já foi eliminada. Isto não quer dizer que 13 horas seriam suficientes (há um atraso na absorção quando a droga é administrada por via oral).

Exercício 11/03 2) Kampf et al. estudaram a farmacocinética da eritropoetina recombinante humana, uma proteína glicosilada de peso molecular de 34,000 D usada para o incremento de celulas de globulos vermelhos em pacientes em estagio final de doença renal, após administração endovenosa e subcutânea de 40 unidades/kg em ocasiões separadas. A tabela abaixo relaciona VIA ASC C MAX. T MAX. T1/2 (Unidades.h/L) (Unidades/L) (min ou h) (h) I.V. 3010 417 5 min 6.7 S.C. 1372 40.5 12 h 16.1 A - ) Calcule o volume de distribuição da eritropoetina. CL iv = Dose iv = 40 = 0.13 L kg-1 horas-1 Asc iv 3010 Então o volume de distribuição é: V = CL = 0.13 L/kgh = 0.13 = 1.26 L/kg k 0.693/6.7h 0.103

Exercício 11/03 B - ) Calcule a biodisponibilidade da eritropoetina após administração subcutânea nestes pacientes. Explique a sua resposta. F = ASC sc = 1372 = 0.46 ASC iv 3010 Provavelmente esta droga foi metabolizada pelo sistema linfático. C- ) O Cmax observado foi menor após a administração subcutânea. Explique este achado. Primeiro pela existência do fator de biodisponibilidade que diminui mais de 50% da dose original assim como pela diminuição da velocidade de absorção (representado pelo Tmax).

Exercício 11/03 D - ) O clearance da procainamida variou muito entre os dois tratamentos? Como os t1/2 variaram bastante a constante de eliminação também variou significativamente, assim o clearance, neste caso sofreu uma grande alteração segundo a via de administração.

Exercício 11/03 3) Calcule a dose oral de ataque da digoxina, para produzir uma concentração de 1.5ug/L em um paciente de 70 kg. Considere que o V desta droga é 7.3L/kg e a biodisponibilidade é F=0.7. Dat = VdC F Dat = (7.3 L / kg) (70 kg) (1.5 μg / L) = 1095 μg 0.7

Consumo de medicamentos na Suécia Nitrofurantoína Digoxina 50 40 30 20 10 50 40 30 20 10 % dos pacientes prescritos % dos pacientes prescritos 15-59 60-69 70-79 >70 15-59 60-69 70-79 >70 Anos Anos Clinical Pharmacol. 1978

Variação do peso em função da idade 70 60 50 40 30 20 10 70 60 50 40 30 20 10 Peso (kg) Peso (kg) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Idade (anos) Idade (anos) CRC Press, 1985

Alteração das funções fisiológicas em função da idade 100 80 60 40 20 Índice cardíaco Taxa de filtração glomerular % de funcionamente adequado (média) Capacidade vital Fluxo plasmático renal Capacidade respiratória máxima 0 30 50 70 90 Idade (anos) American Institute of Biological Sciences, 1960

Clearance da Creatinina Clearance no feto 100 10 1 0.1 Corrigido pela superfície corporal ( ,mL/min) ( , mL/min/1.73m²) Clearance da Creatinina Não corrigido 28 32 36 40 44 Idade gestacional (semanas) Arch. Dis. Child., 1983

Efeito da idade na meia-vida do diazepam 80 60 40 20 Meia-vida do Diazepam (hr) Prematuro (3-30 dias) A termo (3-30 dias) Lactente (1-10 meses) Criança (2-8 anos) Adulto (20-55 anos) Adulto (55-80 anos) J. Clin. Invest., 1975

Efeito da idade na meia-vida do diazepam 120 80 Meia-vida do diazepam (hr) 40 0 20 40 60 80 100 Idade (anos) Clin. Sci. 1980

Efeito da idade e do sexo no clearance do diazepam Jovem (23-37 anos) Idoso (61-84 anos) 80 70 60 50 40 30 20 10 80 70 60 50 40 30 20 10 Clearance do diazepam livre (ml/min/kg) Clearance do diazepam livre (ml/min/kg) Homem Mulher Homem Mulher Clin. Pharmaco., 1980

Clerance da antipirina (mL/hr/kg) Antipirina 1g (e.v.) 80 60 Clerance da antipirina (mL/hr/kg) 40 60 0 20 40 60 80 100 Idade (anos) Clin. Pharmaco., 1975

Efeito da idade e sexo no clearance do alfentanil 35 30 20 15 10 5 mulher Clearance do alfentanil (L/hr) homem 0 20 40 60 80 Idade (anos) Clin. Pharmacokinet., 1990

Anticonvulsivantes e clearance de acordo com a idade Carbamazepina Ácido Valpróico 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0.8 0.6 0.4 0.2 6-12 13-15 16-48 2-7 8-11 12-15 16-20 Razão da concentração em ss e a dose diária/kg Etosuximida Fenobarbital 10 7.5 5 2.5 2.5 2 1 0.5 2-7 8-11 12-15 16-20 <2 2-7 8-11 12-15 >15 Idade em grupo (anos) N.Y., Spectrum Publications, 1977

Biotransformação de Drogas Reações Fase I Reações Fase II Oxidação Redução Hidrólise Conjugação com ácido glucorônico Conjugação com peptídeos Conjugação com sulfatos Metilação Acetilação Síntese de ácido mercaptúrico

Reações Fase I – (1) Oxidação Hidroxilação aromática Hidroxilação na cadeia lateral Dealquilação (N, O ou S) Deaminação Sulfoxidação Hidroxilação-N

Fluxo de elétrons nos microsomas para oxidação de drogas NADP+ Flavoproteína reduzida Completo Cit P450 (Fe 3+) droga (RH) Redutase Cit P450 Droga (R) NADPH Flavoproteína oxidada Cit P450 (Fe 3+) RH | Cit P450 Cit P450 (Fe 2+) | | CO RH Droga Oxidada CO hu Cit P450 (Fe 3+) | ROH 02 RH | Cit P450 (Fe 2+) O2 e - H20 2H+

Biotransformação do ácido salicílico CONHCH2COOH COOH COOC6H9O6 OH OH OH Salicilurato Salicilato Ácido Salicil-acil glucorônico CONHCH2COOH COOH COOH OH OH OC6H6O6 HO HO Urato de Gentisicil Gentisato Ácido salicil fenólico glucorônico Sulfato e conjugados glucorônicos

Reação de Biotransformação e Farmacológica do metabólito ativo - I Exemplo Droga ativa para Metabólito Inativo Anfetamina Fenobarbital Deaminação Hidroxilação Fenilacetona Hidroxifenobarbital Droga ativa para Metabólito Ativo Codeína Procainamida Fenilbutazona Desmetilação Acetilação Hidroxilação N-acetil-procainamida Morfina Oxifenilbutazona

Reação de Biotransformação e Farmacológica do metabólito ativo - II Exemplo Droga inativa para Metabólito Ativo Hetacilina Sulfasalazina Hidrólise Azoredução Ampicilina Sulfapiridina+àcido 5 amino salicílico Droga ativa para Intermediário Reativo Acetaminofeno Benzopireno Hidroxilação aromática Intermediário reativo (necrose hepática) Intermediário reativo (carcinogênico)

Reações Fase I – (2) Redução Azoredução Nitroredução Desidrogenase alcoólica

Reações Fase I – (3) Hidrólise Hidrólise de ésteres Hidrólise amídica

Conjugação com ácido glucorônico Reações Fase II – (1) Conjugação com ácido glucorônico Eter Ester Amida

Reações Fase II – (2) Conjugação peptídica Glicina (hipuratos)

Reações Fase II – (3) Conjugação com sulfatos

Reações Fase II – (4) Metilação Metilação (N, O)

Reações Fase II – (5) Acetilação

Reações Fase II – (6) Síntese de ácido mercaptúrico

Conjugação com ácido mercaptúrico Gly | Droga - S - Cys Gln Glutationa S-Tranferase Droga + GSH Gly | Droga - S - Cys Gln Gly | Droga - S - Cys NH2 Transpeptidase (Glutationase) Gly | Droga - S - Cys NH2 Peptidase Droga - S - Cys | NH2 Droga - S - Cys | NH2 Droga - S - Cys | NHCOCH3 N-Acetilase

Clearance de Teofilina Clearance médio (mL/min/kg) Dose média (mg/kg/h) Idade/Patologia Criança de 1-9 anos Criança de 9-12 anos ou adultos fumantes Adolecentes 12-16 anos ou idosos fumantes (>65 anos) Adultos nao fumantes Idosos não fumantes (>65 anos) Insuficiência cardíaca congestiva, cor pulmonale, cirrose 1.4 1.25 0.9 0.7 0.5 0.35 0.8 0.7 0.5 0.4 0.3 0.2

Escala de Child-Pough Teste/Sintoma Score 1 ponto Score 2 ponto Bilirubina total < 2.0 2.0 - 3.0 > 3.0 Albumina sérica > 3.5 2.8 - 3.5 < 2.8 Tempo de protrombina (segundos acima do controle) < 4 4 - 6 > 6 Ascite Ausente Leve Moderada Encefalepatia hepática Ausente Moderada Severa

Alteração da hidroxilação de enantiômeros da mefenitoína 1200 1000 500 100 50 10 1200 1000 500 100 50 10 R-mefenitoína R- mefenitoína Concentração Plasmática (mg/mL) T ½ = 76h Concentração Plasmática (mg/mL) S- mefenitoína S- mefenitoína T ½ = 2.13h 0 2 4 6 8 10 12 14 0 2 4 6 8 10 12 14 A B Tempo (dias) Tempo (dias)

Atividade avaliada por biópsia hepática Glucuronil-transferase Sulfo-transferase Acetil-transferase Glutationa transferase 20 15 10 5 1.2 0.8 0.4 8 6 4 2 8 6 4 2 Atividade (mmo/min/ por mg proteína) Normal Hepatite crônica ativa, hepatite persistente e cirrose Clinil. Pharmacokinetics, 1995