INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA AGUDA EM GATOS Rafael Fighera Laboratório de Patologia Veterinária Hospital Veterinário Universitário Universidade Federal de Santa Maria

Quando se suspeita de insuficiência hepática aguda? pela presença de determinados sinais clínicos.”

SUSPEITANDO DE INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA AGUDA EM GATOS

Sinais clínicos de insuficiência hepática aguda em gatos Icterícia Inapetência  anorexia Apatia Vômito Diarreia Hemorragia Distúrbios neurológicos Perda de peso rápida Presença de líquido abdominal  desidratação

Sinais clínicos de insuficiência hepática aguda em gatos Icterícia Inapetência  anorexia Apatia Vômito Diarreia Hemorragia* Distúrbios neurológicos Perda de peso rápida Presença de líquido abdominal  desidratação *O tipo de hemorragia auxilia muito na diferenciação da doença por detrás da IHA.

Por que ocorre hemorragia na IHA? “Basicamente porque os hepatócitos necróticos liberam grande quantidade de fator tecidual (fator III) para a circulação.”

Mas isso não causaria trombose? Ou seja, o contrário? “Causa trombose por todo o corpo, ou seja, CID e sua consequência mais devastadora, a coagulopatia de consumo.”

Existe outro mecanismo para a hemorragia na IHA? “Sim, a hemorragia também ocorre porque a meia vida das proteínas de coagulação, principalmente do fator VII, é muito curta.”

Hemostasia secundária Proteínas da coagulação produzidas no fígado I*: 48-72 horas II*: 48-72 horas V*: 12-24 horas VII*: 1-6 horas VIII**: 12-40 horas IX*: 20-24 horas X*: 32-48 horas XI*: 48-72 horas XII**: 48-72 horas XIII*: 120-288 horas *Produzidas por hepatócitos. ** Produzidas por células endoteliais.

Sinais clínicos de insuficiência hepática aguda em gatos Icterícia Inapetência  anorexia Apatia Vômito Diarreia Hemorragia Distúrbios neurológicos Perda de peso rápida Presença de líquido abdominal  desidratação

Por que ocorrem sinais clínicos neurológicos na IHA*? “Encefalopatia hepática aguda” *Alguns autores descrevem esses casos como insuficiência hepática fulminante.

O que é encefalopatia hepática aguda? “Encefalopatia hepática aguda é a expressão utilizada para descrever um conjunto de sinais clínicos neurológicos que ocorrem em pacientes com insuficiência hepática aguda e que decorrem da incapacidade do fígado em transformar amônia em ureia devido à lesão hepatocelular massiva e não pela ocorrência de desvios portossistêmicos.”

Sinais clínicos de insuficiência hepática aguda em gatos Icterícia Inapetência  anorexia Apatia Vômito Diarreia Hemorragia Distúrbios neurológicos Perda de peso rápida Presença de líquido abdominal  desidratação

INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA AGUDA EM GATOS Rafael Fighera Laboratório de Patologia Veterinária Hospital Veterinário Universitário Universidade Federal de Santa Maria

Como se diagnostica a insuficiência hepática aguda? pela presença de determinados achados laboratoriais.”

DIAGNOSTICANDO A INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA AGUDA EM GATOS

Quais exames fazer para diagnosticar a insuficiência hepática aguda? Hematologia hemograma completo coagulograma Bioquímica clínica sérica ou plasmática Exame comum de urina

Quais exames fazer para diagnosticar a insuficiência hepática aguda? Hematologia hemograma completo coagulograma Bioquímica clínica sérica ou plasmática Exame comum de urina

Gato, fêmea, SRD, 4 anos Hemograma Leucócitos totais (/mm3) 25.800 (5.500-19.500) Neutrófilos seg. (35%-75%) 85% (2.500-12.500) 21.930 Bastonetes (0%-3%) 1% (0-300) 258 Linfócitos (20%-55%) 9% (1.500-7.000) 2.322 Monócitos (1%-4%) 5% (0-850) 1.290 Eosinófilos (2%-12%) - (0-1.500) - Basófilos (raros) - (raros) - Eritrócitos (x106/mm3) (5,00-10,00) 7,5 Hemoglobina (g/dl) (8,0-15,0) 12,0 Hematócrito (%) (24-45) 35 VCM (fl) (39,0-55,0) 46,7 CHCM (%) (30,0-36,0) 34,3 Neutrófilos hipersegmentados: +++ Plasma ictérico: +++

Gato, macho, Siamês, 2 anos Hemograma Leucócitos totais (/mm3) 25.000 (5.500-19.500) Neutrófilos seg. (35%-75%) 75% (2.500-12.500) 18.750 Bastonetes (0%-3%) 8% (0-300) 2.000 Linfócitos (20%-55%) 14% (1.500-7.000) 3.500 Monócitos (1%-4%) 2% (0-850) 500 Eosinófilos (2%-12%) 1% (0-1.500) 250 Basófilos (raros) - (raros) - Eritrócitos (x106/mm3) (5,00-10,00) 8,9 Hemoglobina (g/dl) (8,0-15,0) 13,5 Hematócrito (%) (24-45) 42 VCM (fl) (39,0-55,0) 47,2 CHCM (%) (30,0-36,0) 32,1 Plasma ictérico: +++

Quais exames fazer para diagnosticar a insuficiência hepática aguda? Hematologia hemograma completo coagulograma Bioquímica clínica sérica ou plasmática Exame comum de urina

Achados laboratoriais na insuficiência hepática aguda de gatos Achados da bioquímica clínica Alanina aminotransferase* (ALT) → Aumento leve a acentuado na atividade da ALT Fosfatase alcalina (FAL) e gama-glutamil transferase (GGT) Aumento leve a acentuado da FAL/GGT Bilirrubina total (BT) e frações Aumento leve a acentuado da BT, BD e BI *Pode-se determinar também a aspartato aminotransferase (AST).

Achados laboratoriais na insuficiência hepática aguda de gatos Achados da bioquímica clínica Alanina aminotransferase* (ALT) → Aumento leve a acentuado na atividade da ALT Fosfatase alcalina (FAL) e gama-glutamil transferase (GGT) Aumento leve a acentuado da FAL/GGT Bilirrubina total (BT) e frações Aumento leve a acentuado da BT, BD e BI *Pode-se determinar também a aspartato aminotransferase (AST).

Achados laboratoriais na insuficiência hepática aguda Achados da bioquímica clínica Alanina aminotransferase (ALT) É hepatoespecífica* Meia vida de 2,5 dias Aumento ocorre em 24-48 horas após necrose hepática Aumento de 100 ou mais vezes após necrose hepática Pico de aumento ocorre em 5 dias após necrose hepática Declínio ocorre em 2-3 semanas após necrose hepática *Alguns autores relatam aumentos em casos de necrose muscular.

Achados laboratoriais na insuficiência hepática aguda Achados da bioquímica clínica Aspartato aminotransferase (AST) Não é hepatoespecífica* Meia vida de 5-12 horas *Também aumenta em casos de necrose muscular, necrose cardíaca e hemólise.

Achados laboratoriais na insuficiência hepática aguda Achados da bioquímica clínica Diferenças entre ALT e AST Maior especificidade hepática da ALT Maior meia vida da ALT Maior grau de aumento da ALT

Achados laboratoriais na insuficiência hepática aguda de gatos Achados da bioquímica clínica Alanina aminotransferase (ALT) Aumento leve a acentuado na atividade da ALT Fosfatase alcalina (FAL) e gama-glutamil transferase (GGT) → Aumento leve a acentuado da FAL/GGT Bilirrubina total (BT) e frações Aumento leve a acentuado da BT, BD e BI

Achados laboratoriais na insuficiência hepática aguda Achados da bioquímica clínica Fosfatase alcalina (FAL) Formada por isoenzimas*, principalmente L-FAL** Meia vida de 6 horas Baixo depósito em hepatócitos *Presentes em fígado, rins, intestinos, ossos e placenta. **Isoenzima hepática.

Achados laboratoriais na insuficiência hepática aguda Achados da bioquímica clínica Gama-glutamil transferase (GGT) Não é hepatoespecífica* Aumento de até 2 vezes após necrose hepática Aumento de 2-3 vezes após o uso de anticonvulsivante Aumento de 4-7 vezes após o uso de corticoide por uma semana Aumento >10 vezes após o uso de corticoide por duas semanas *Presente em fígado, rins, pâncreas, músculo esquelético, pulmões, baço e eritrócitos.

Por que se utiliza a GGT no diagnóstico da IH em gatos? “Por que a fosfatase alcalina é um marcador pouco sensível no diagnóstico da insuficiência hepática crônica nessa espécie.”

Por que se utiliza a GGT no diagnóstico da IH em gatos? Sensibilidade GGT > FAL (86% versus 50%) Especificidade FAL > GGT (93% versus 67%)

Por que a FAL é menos sensível e mais específica no diagnóstico da IH em gatos? Meia vida de 6 horas* Possui menor depósito hepático da enzima Mais específica Basicamente não sofre influência do corticoide *Meia vida de 70 horas no cão.

Valores de referência para bioquímica clínica de gatos ALT: 30 – 100 U/l AST: 14 – 38 U/l FAL: 6 – 106 U/l GGT: 0 – 1 U/l Bilirrubina total: 0 – 0,3 mg/dl Ureia: 17 – 32 mg/dl Creatinina: 0,9 – 2,1 mg/dl PPT: 6 – 8 g/dl Albumina: 2,3 – 3,9 g/dl Globulina: 2,9 – 4,4 g/dl

Quais exames fazer para diagnosticar a insuficiência hepática aguda? Hematologia hemograma completo coagulograma Bioquímica clínica sérica ou plasmática Exame comum de urina

Achados laboratoriais na insuficiência hepática aguda Achados do exame comum de urina Amarelo-escura a marrom-clara Límpida Densidade normal pH ácido Bilirrubinúria Presença de cristais de bilirrubina Presença de agulhas de tirosina

INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA AGUDA EM GATOS Rafael Fighera Laboratório de Patologia Veterinária Hospital Veterinário Universitário Universidade Federal de Santa Maria

Como se diagnostica a doença por detrás da insuficiência hepática aguda? aguda pela associação dos achados clínicos extra-hepáticos com os resultados laboratoriais e/ou através da determinação das lesões hepáticas por biópsia.”

DIAGNOSTICANDO A DOENÇA POR DETRÁS DA INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA AGUDA EM GATOS

Lesões e doenças associadas à insuficiência hepática aguda em gatos Lipidose hepática (40%) Síndrome da resposta inflamatória sistêmica* (26,7%) Peritonite infecciosa felina (20%) Síndrome colangite-colângio-hepatite Colangite supurativa (6,7%) Calicivirose felina (3,3%) Toxoplasmose (3,3%) *SIRS (previamente sepse).

DIAGNOSTICANDO A DOENÇA POR DETRÁS DA IHA EM GATOS (EPIDEMIOLOGIA)

Idade Filhote Adulto Idoso (até 1 ano) (entre 1-9 anos) (10 anos ou mais) ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ SIRS PIF calicivirose lipidose SIRS colangite calicivirose toxoplasmose PIF lipidose SIRS colangite PIF toxoplasmose

DIAGNOSTICANDO A DOENÇA POR DETRÁS DA IHA EM GATOS (SINAIS CLÍNICOS)

Sinais clínicos que auxiliam na diferenciação da doença por detrás da insuficiência hepática aguda Febre Hemorragia Mucosas e pele Melena ou hematoquezia Hematêmese Obesidade associada à anorexia Hepatomegalia Encefalopatia hepática aguda Presença de líquido cavitário

Sinais clínicos que auxiliam na diferenciação da doença por detrás da insuficiência hepática aguda Febre Hemorragia Mucosas e pele Melena ou hematoquezia Hematêmese Obesidade associada à anorexia Hepatomegalia Encefalopatia hepática aguda Presença de líquido cavitário

Febre Sim Não (>39oC) (≤39oC) ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ SIRS PIF* colangite** calicivirose toxoplasmose lipidose colangite** *PIF é associada a febre ondulante, persistente e não responsiva aos antibióticos. **Febre é vista em quase 75% dos casos de colangite supurativa.

Sinais clínicos que auxiliam na diferenciação da doença por detrás da insuficiência hepática aguda Febre Hemorragia Mucosas e pele Melena ou hematoquezia Hematêmese Obesidade associada à anorexia Hepatomegalia Encefalopatia hepática aguda Presença de líquido cavitário

Hemorragias Sim Não ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ SIRS PIF colangite calicivirose toxoplasmose lipidose* calicivirose** *Lipidose hepática cursa com tendência ao sangramento em cerca de 55% dos casos. **Febre hemorrágica (ou doença sistêmica virulenta) causa hemorragia em 30%-40% dos casos.

Por que ocorre hemorragia na lipidose hepática? “Porque os hepatócitos degenerados sintetizam fatores de coagulação alterados (PIAVK).”

carbono nos resíduos glutamil.” O que são PIAVK*? “PIAVK são fatores de coagulação vitamina K dependentes (II, VII, IX e X) não funcionais, pois não receberam um carbono nos resíduos glutamil.” *Proteínas induzidas pelo antagonismo da vitamina K.

Sinais clínicos que auxiliam na diferenciação da doença por detrás da insuficiência hepática aguda Febre Hemorragia Mucosas e pele Melena ou hematoquezia Hematêmese Obesidade associada à anorexia Hepatomegalia Encefalopatia hepática aguda Presença de líquido cavitário

Obesidade associada à anorexia Sim* Não ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ SIRS PIF colangite calicivirose toxoplasmose lipidose *Por pelo menos 15 dias ou perda de pelo menos 25% do peso corporal original.

Sinais clínicos que auxiliam na diferenciação da doença por detrás da insuficiência hepática aguda Febre Hemorragia Mucosas e pele Melena ou hematoquezia Hematêmese Obesidade associada à anorexia Hepatomegalia Encefalopatia hepática aguda Presença de líquido cavitário

Hepatomegalia Sim Não ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ lipidose colangite SIRS SIRS PIF calicivirose toxoplasmose

Sinais clínicos que auxiliam na diferenciação da doença por detrás da insuficiência hepática aguda Febre Hemorragia Mucosas e pele Melena ou hematoquezia Hematêmese Obesidade associada à anorexia Hepatomegalia Encefalopatia hepática aguda Presença de líquido cavitário

Encefalopatia hepática aguda Sim Não ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ SIRS PIF colangite calicivirose toxoplasmose lipidose

Sinais clínicos que auxiliam na diferenciação da doença por detrás da insuficiência hepática aguda Febre Hemorragia Mucosas e pele Melena ou hematoquezia Hematêmese Obesidade associada à anorexia Hepatomegalia Encefalopatia hepática aguda Presença de líquido cavitário

(ascite ou peritonite) Liquido cavitário (ascite ou peritonite) Sim Não ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ SIRS PIF colangite calicivirose toxoplasmose lipidose* PIF** *Transudato. **Exsudato.

DIAGNOSTICANDO A DOENÇA POR DETRÁS DA IHA EM GATOS (ACHADOS LABORATORIAIS)

(neutrofilia simples ou desvio à esquerda) Hemograma (neutrofilia simples ou desvio à esquerda) Sim Não ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ SIRS PIF colangite* calicivirose toxoplasmose lipidose **Esses achados ocorrem em cerca de 90% dos casos de colangite supurativa.

Gato, macho, Siamês, 2 anos Hemograma Leucócitos totais (/mm3) 25.000 (5.500-19.500) Neutrófilos seg. (35%-75%) 75% (2.500-12.500) 18.750 Bastonetes (0%-3%) 8% (0-300) 2.000 Linfócitos (20%-55%) 14% (1.500-7.000) 3.500 Monócitos (1%-4%) 2% (0-850) 500 Eosinófilos (2%-12%) 1% (0-1.500) 250 Basófilos (raros) - (raros) - Eritrócitos (x106/mm3) (5,00-10,00) 8,9 Hemoglobina (g/dl) (8,0-15,0) 13,5 Hematócrito (%) (24-45) 42 VCM (fl) (39,0-55,0) 47,2 CHCM (%) (30,0-36,0) 32,1 Plasma ictérico: +++

Hemograma (desvio à direita) Sim Não ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ lipidose lipidose SIRS PIF colangite calicivirose toxoplasmose

Gato, fêmea, SRD, 4 anos Hemograma Leucócitos totais (/mm3) 25.800 (5.500-19.500) Neutrófilos seg. (35%-75%) 85% (2.500-12.500) 21.930 Bastonetes (0%-3%) 1% (0-300) 258 Linfócitos (20%-55%) 9% (1.500-7.000) 2.322 Monócitos (1%-4%) 5% (0-850) 1.290 Eosinófilos (2%-12%) - (0-1.500) - Basófilos (raros) - (raros) - Eritrócitos (x106/mm3) (5,00-10,00) 7,5 Hemoglobina (g/dl) (8,0-15,0) 12,0 Hematócrito (%) (24-45) 35 VCM (fl) (39,0-55,0) 46,7 CHCM (%) (30,0-36,0) 34,3 Neutrófilos hipersegmentados: +++ Plasma ictérico: +++

Hemograma (linfopenia) Sim Não ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ PIF toxoplasmose calicivirose lipidose SIRS colangite PIF toxoplasmose calicivirose

Gato, macho, Persa, 10 meses Hemograma Leucócitos totais (/mm3) 22.000 (5.500-19.500) Neutrófilos seg. (35%-75%) 77% (2.500-12.500) 16.940 Bastonetes (0%-3%) 5% (0-300) 1.100 Linfócitos (20%-55%) 5% (1.500-7.000) 1.100 Monócitos (1%-4%) 12% (0-850) 2.640 Eosinófilos (2%-12%) 1% (0-1.500) 220 Basófilos (raros) - (raros) - Eritrócitos (x106/mm3) (5,00-10,00) 4,4 Hemoglobina (g/dl) (8,0-15,0) 6,0 Hematócrito (%) (24-45) 20 VCM (fl) (39,0-59,0) 45,4 CHCM (%) (30,0-36,0) 30,0 Plasma ictérico: ++

(anemia arregenerativa) Hemograma (anemia arregenerativa) Sim Não ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ PIF SIRS toxoplasmose lipidose SIRS colangite calicivirose toxoplasmose

Gato, macho, Persa, 10 meses Hemograma Leucócitos totais (/mm3) 22.000 (5.500-19.500) Neutrófilos seg. (35%-75%) 77% (2.500-12.500) 16.940 Bastonetes (0%-3%) 5% (0-300) 1.100 Linfócitos (20%-55%) 5% (1.500-7.000) 1.100 Monócitos (1%-4%) 12% (0-850) 2.640 Eosinófilos (2%-12%) 1% (0-1.500) 220 Basófilos (raros) - (raros) - Eritrócitos (x106/mm3) (5,00-10,00) 4,4 Hemoglobina (g/dl) (8,0-15,0) 6,0 Hematócrito (%) (24-45) 20 VCM (fl) (39,0-59,0) 45,4 CHCM (%) (30,0-36,0) 30,0 Plasma ictérico: ++

Bioquímica sérica FAL elevada*, GGT normal ALT/AST elevadas ALT/AST normais FAL/GGT normais ALT/AST normais FAL/GGT normais ALT/AST elevadas FAL/GGT elevadas ALT/AST normais FAL/GGT elevadas ALT/AST elevadas ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ lipidose lipidose PIF calicivirose PIF toxoplasmose colangite SIRS colangite SIRS *Pelo menos 80% dos gatos apresentam aumento de duas ou mais vezes. Pelo menos 55% apresentam aumento de cinco ou mais vezes.

Qual o diagnóstico mais provável quando o aumento das enzimas hepáticas estão associadas ao aumento das enzimas pancreáticas? “Tríade felina.”

O que é tríade felina? “Tríade felina é a expressão utilizada para definir um processo inflamatório que envolve o fígado, o pâncreas e o duodeno.” *Em um grande estudo observou-se envolvimento do fígado (100%), duodeno (83%) e pâncreas (50%).

Quando se suspeita de tríade felina? “Quando além das manifestações hepáticas, um gato manifesta sinais clínicos e achados laboratoriais de pancreatite*.” *Principalmente elevação da lipase pancreática felina.

Por que a triadite só ocorre em gatos? “Porque o gato sempre possui o ducto pancreático e, apenas ocasionalmente, o ducto pancreático acessório, e o cão sempre possui o ducto pancreático acessório e, apenas ocasionalmente, o ducto pancreático. Dessa forma, como o ducto pancreático se une ao colédoco e desemboca na papila duodenal maior e o ducto pancreático acessório desemboca solitariamente na papila duodenal menor, o gato torna-se predisposto a inflamar concomitantemente ambos os órgãos por via ascendente, mas o cão não.”

Por que a triadite só ocorre em gatos? “Porque o gato é uma espécie animal que comumente vomita para eliminar bolas de pelos. Essa caracterísica fisiológica específica faz com que bactérias ascendam via ampola hepatopancreática e colonizem o fígado e o pâncreas de alguns gatos.”

Quais as bactérias que ascendem pelo colédoco? Escherichia coli Enterococcus spp. Clostridium spp. Bacteroides spp. Actinomyces spp. Streptococcus spp. α-hemolíticos Helicobacter spp.