PROPEDÊUTICA ESTOMATOLÓGICA Leandro Flores Nogueira Prof. Ms. em Ciências Médicas ICT – CURSO DE ODONTOLOGIA Novembro/2015

Semiologia Nutricional Deficiências: Vitamínicas Proteicas Desnutrição Semiologia Nutricional Discrasia sanguínea

Introdução Não podem ser sintetizadas pelo nosso organismo em quantidades apreciáveis Atuam como coenzimas. Ativam enzimas de atuação metabólica. Não energético. São termoestáveis (100ºC). Abundante na natureza sob forma inativa (Provitamina).

Introdução Composição: carbono, hidrogênio e oxigênio Divisão de acordo com sua solubilidade: Lipossolúveis são: A (Retinol), D (Calciferol), E (Tocoferol) e K (Menaquinona) Hidrossolúveis são: B1(Tiamina), B2 (Riboflavina), B3 (Niacina), B6 (Piridoxina), B12 (Cianocobalamina) e Vitamina C (Ácido Ascórbico), Ácido Fólico, Biotina, Ácido Pantotênico, Colina.

Vitaminas Lipossolúveis As vitaminas solúveis em gorduras são absorvidas no intestino humano com a ajuda de sais biliares segregados pelo fígado. Transportados na forma de quilomícrons Armazenamento de vitamina A no fígado; vitamina D e E  no tecido adiposo e muscular e a vitamina K não é armazenada.

FONTE: gema de ovo, leite, manteiga, cenoura, tomate Vitamina A (Retinol) FONTE: gema de ovo, leite, manteiga, cenoura, tomate Importante: ossos, cabelo saudável, ajuda no crescimento, indispensável para a visão e olfato. Carência: Xeroftalmia  cegueira total por ressecamento da córnea ; cegueira noturna; pele seca e escamosa; diminuição da resistência a infecções.

Vitamina D (Calciferol) Importante: manter o nível do cálcio no sangue e para a saúde dos ossos. Hipovitaminose = Raquitismo em crianças e osteomalácia nos adultos e osteoporose nos idosos Causa anomalias no esmalte e dentina, retardo de erupção, má posição dos dentes na arcada, chegando até ocasionar abscessos espontâneos. Fontes: Leite, ovos, peixes (bacalhau, atum, sardinha) e exposição ao SOL

Vitamina E (Tocoferol) Fontes: aveia, amendoim, cevada, milho, trigo, ervilha, soja, ovos. Importância: antioxidante. Ajuda no bom funcionamento do tecido muscular, formação de células sexuais e células sanguíneas. Carência: nos humanos é rara. Foi visto esterilidade em ratos, distrofia muscular, anemia em macacos.

Vitamina K (Filoquinona) Principais fontes: vegetais folhosos: alface, couve, espinafre, repolho, acelga etc. Importância: síntese da protombina e de várias proteínas relacionadas com a coagulação do sangue Conhecida como vitamina anti-hemorrágica. Carência: Enfraquecimento do processo de coagulação sanguínea, levando à hemorragia.

Vitaminas Hidrossolúveis não são acumuladas em altas doses no organismo, sendo eliminada pela urina. São facilmente inativadas pela luz e temperatura. As vitaminas do complexo B são encontradas nos mesmo alimentos, razão pela qual durante muito tempo pensou-se que fossem uma só. A deficiência de ingestão de uma das vitaminas do complexo B pode alterar a utilização das demais.

B1 (Tiamina) Fonte: Carnes em geral, vísceras, leite, queijos, pescados, gema de ovo, cereais integrais, amendoim. Importante: funcionamento do sistema nervoso central, músculos e coração. Melhora atividade mental e raciocínio. Carência  Beribéri – alcoolismo, cirurgia bariátrica, AIDS, Tuberculose, Hiperemese Gravídica – Sd Wernicke-Korsakoff. Sintomas: marcha ataxica, desordens oculares (oftalmoplegia ou paresia e nistagmo), distúrbio do conteúdo de consciência e amnésia.

B2 (Riboflavina) Fontes: Carnes vermelhas, vísceras, leite, queijos, gema de ovo, vegetais folhosos e cereais integrais. Importante para o crescimento; é essencial para a oxidação dos carboidratos e pra o transporte do hidrogênio. É importante para conservação dos tecidos e para o tecido ocular. Carência: ceratodermia, estomatite, prurido, e deficiência visual.

Niacina (Ácido nicotínico) ou Vitamina PP ou Vitamina B3 fontes: Carne; cereais; amendoins, nozes, peixes; levedura Essencial para uma pele saudável. Protege o fígado, tecido nervoso e o aparelho digestivo. Carência: Pelagra doença causada pela falta de niacina ou do aminoácido triptofano. Doença dos 3 “D’s”: Dermatite, Diarréia e Demência.

B6 (Piridoxina) fontes são: carne de porco, aveia, trigo, banana É indispensável na respiração celular e na metabolização de proteínas. Carência: Anemia, mioclonias (contrações musculares agitadas e desordenadas independentes da vontade), dermatite, glossite.

B12 (Cianocobalamina) fontes são: Fígado, rins, carne, frutos do mar, algas, peixes, laticínios, gema de ovo, grãos germinados, levedo. Importante para produção de hemácias. Indispensáveis no metabolismo de todas as células, principalmente as do trato gastrointestinal e tecido nervoso. Relacionado com o crescimento. Carência: anemia perniciosa (auto-imune) e lesões no sistema nervoso (fraqueza, ataxia e glossite), queilites.

Ácido Fólico (B9) Fontes: hortaliças verdes (espinafre,couve), cogumelos, ovos, frangos, queijos, cenoura, ervilhas, batata e germe de trigo e levedura de cerveja. Importante para formação e maturação das hemácias e das células do tecido nervoso. É indicado para todo o tipo de anemia, em particular a dos debilitados, prematuros, bebês, anemias macrocitárias da gravidez, anemias carenciais e perniciosas, anemia dos gastrectomizados, doença celíaca, hepatites infecciosas, poliomielite, agranulocitose, desinteria, leucopenias e todas as síndromes hemolíticas.

Vitamina C (Ácido Ascórbico) fontes: morango, laranja, manga, acerola, brócolis, limão. Indispensável para a síntese de colágeno – proteína importante para a integridade da matriz de tecidos como: esqueleto, cartilagens e ligamentos. Fortalece o sistema imunológico e age como antioxidante. Carência: escorbuto  sintomas são: edemas articulações, diminuição da excreção urinária, anemia, redução do apetite e crescimento; Na boca: “Gengitivite escorbútica” - gengivite ulcerativa, desenvolvimento da bolsa periodontal e esfoliação do dente e hemorragias.

Biotina ou vitamina H Importante no metabolismo dos carboidratos e proteínas. Ela age diretamente na formação da pele e indiretamente na utilização dos hidratos de carbono (açúcares e amido) e das proteínas. A falta dessa vitamina causa fadiga, depressão, náuseas e lesões cutâneas. fontes: levedura, arroz integral, frutas, leite, cereais

Deficiência protéico-calórica

Marasmo: - Dieta globalmente deficiente. Criança apresenta baixa atividade, atrofia muscular e subcutânea, baixa estatura, desaparecimento da bola de Bichat e emaciação glútea. - Anemia, hipocalemia, hiponatremia, e diarréia podem estar presentes.

Kwashiorkor: - “Doença do primeiro filho quando nasce o segundo”, em língua Ga de Gana. - Apatia, não demonstra apetite, há déficit estatural, consumo da massa muscular, conservação do tecido gorduroso, dermatoses, hepatomegalia, esteatose, edema (baixa concentração de urina), diarréia.

Pacientes em risco

Imunonutrição – ensaios clínicos Estudos demonstraram redução na morbidade sem impacto na mortalidade Cerra FB et al. Improvement in immune function in ICU patients by enteral nutrition supplemented with arginene, RNA and menhaden oil is independent of nitrogen balance. Nutrition 7:193, 2011 Bower RH et al. Early enteral administration of a formula (Impact) supplemented with arginine, nucleotides, and fish oil in ICU: results of a multicenter, prospective, randomized clinical trial. Crit Care Med 23:436, 2008 Moore F et al. Clinical benefits of na immune-enhancing diet for early potinjury enteral feeding. J trauma 37:607, 1994

Semiologia nutricional

Avaliação do estado nutricional Avaliação nutricional protéico-calórico Avaliação antropométrica / bioimpedância Exame físico Avaliação dietética Avaliação Bioquímica DIAGNÓSTICO NUTRICIONAL CONDUTA NUTRICIONAL

Semiologia Nutricional Exame físico direcionado (quadro clínico) Emagrecimento Alteração do apetite Aspectos fisionômicos Estado de humor Alteração dos diversos grupos musculares Formas do abdômen Evidências de perda de gordura

Semiologia Nutricional Anemia Coloração da pele (corado ou descorado) Região palmoplantares, conjuntival e labial. Palidez anemia (Duarte, 2002).

Semiologia Nutricional Desidratação Inúmeras causas: Ingestão menor que necessidade, perda excessiva, vômitos, diarréia, fistula digestiva, sudorese e poliúria. Como investigar??: Solicitar que o paciente produza salivação; Brilho dos olhos; Umidade das mucosas (gengival e conjuntival); Examinar o turgor da prega (pinçando). Quando solta a prega se desfaz rapidamente, pele hidratada. Pele desidratada, a prega se desfaz lentamente

Semiologia Nutricional Icterícia Coloração amarelada da pele e esclerótica, causada por maior concentração de bilirrubina (pigmento biliar) Icterícia e estado nutricional: Geralmente implica alterações na absorção de vitaminas lipossolúveis Atenção Consumo exagerado de betacaroteno Pessoas da raça negra Uso de algumas drogas (antimalárico)

Icterícia

Semiologia Nutricional Musculatura temporal e bola gordurosa de Bichart Atrofia temporal, como tudo em propedêutica nutricional tem que ocorrer bilateralmente. Atrofia unilateral, descartar causa neurológica. Atrofia bitemporal, nos mostra que o paciente parou de mastigar ou deixou de usar a mastigação como fonte principal de ingestão alimentar (dieta hipocalórica). 3 a 4 semanas já existe atrofia da musculatura.

Semiologia Nutricional Bola gordurosa de Bichart (BGB) A perda da bola gordurosa de Bichart esta relacionada com redução prolongada de reserva calórica (massa gorda) Primeiramente o paciente atrofia a musculatura temporal, o consumo da BGB, fica para uma fase mais tardia. Sinal “asa quebrada” - perda de BGB e musculatura temporal (Duarte, 2002).

Atrofia temporal Perda da bola gordurosa de Bichart

Semiologia Nutricional Cavidade oral Língua: Magenta, glossite (complexo B), branca (falta mastigação), queilite angular (Riboflavina e Vitamina C), monilíase (imunodeficiência),deficiência de zinco.

Glossite Magenta

Queilite angular Deficiência de zinco

Semiologia Nutricional Exame físico da Massa muscular Região do pescoço e clavícula: Supra e infraclaviculares e da fúrcula esternal Atrofia destas regiões indica que o paciente já perdeu massa muscular há muito tempo (perda crônica).

Supraclavicular Infraclavicular Fúrcula esternal

Perda de massa muscular

Músculo adutor do polegar

Semiologia Nutricional Exame físico da Massa muscular Trapézio, deltóide, quadríceps femoral Musculatura sem tônus muscular Musculatura empastada (empastamento muscular).

Semiologia Nutricional Edema: Pesquisa de edema desnutrição protéica Hipoproteinemia Hipoalbulminemia Valores inferiores a 5,0 g/l de PTN totais e inferiores a 2,5 g/l de albumina são capazes de gerar edema.

Semiologia Nutricional Edema: Sinal de cacifo

Local Manifestações clínicas Carência Cabelo Perda de brilho, seco, quebradiço, despigmentado, fácil de arrancar Ptn, zinco Face Seborreia nasolabial, edema de fase B2, Fe e PTN Olhos Palidez conjuntival, xerose, blefarite angular Fe, Vit.A, B2 e B6 Lábios Estomatite angular, quelite B2 Língua Glossite, língua magenta, atrofia e hipertrofia das pupilas B2, B3, B9, B12 Gengivas Esponjosas, sangramento Vit C Pele Xerose, hiperceratose folicular, petéquias, equimoses excessivas Vit A, C e K Unhas Coiloníquia, quebradiças Ferro Tec subcutâneo Edema, pouca gordura PTN e Calorias Sist. Músculo esquelético Atrofia muscular, alargamento epifisário, persistência da abertura da fontanela, perna em “x”, flacidez das panturrilhas, fraturas Vit D, B1, Cálcio Sist. Cardiovascular Cardiomegalia B1 Sist. nervoso Alterações psicomotoras, depressão, alterações sensitivas, fraqueza motora, formigamento das mãos e pés B1, B6 e B12

Enquanto isso na cavidade oral... • A síntese de glicoproteínas, como a mucina, requer vitamina A. Na desnutrição energético-proteica, a deficiência de retinol pode reduzir a produção de mucina, levando ao comprometimento do fluxo salivar, enfraquecimento da integridade dos dentes e aumento acentuado no risco de cárie. • A presença de sistemas antibacterianos imunológicos e não imunológicos dentro da saliva, além dos componentes neutralizantes e de tamponamento, pode neutralizar os ácidos formados na placa bacteriana quando bactérias cariogênicas fermentam açúcares e amidos solúveis. • A saliva é saturada com sais de cálcio e fosfato que podem remineralizar defeitos microscópicos nos minerais do dente, que se formam quando ácidos da placa iniciam o processo de cárie. • Com a presença de fluoretos no ambiente bucal, a função remineralizadora da saliva pode potencialmente reverter o processo carioso.

DISTÚRBIOS DA HEMOSTASIA

porcentagem do peso corporal albumina 58% globulinas 38% proteínas da coagulação 4% porcentagem do peso corporal 91% água plasma % do peso 7% proteínas 2% solutos 55% plasma 45% celular porcentagem do volume 92% íons; nutrientes; gases; substâncias regulatórias sangue 8% células por mm3 plaquetas 150 - 450 x 103 leucócitos 4,5 – 9 x 103 hemáceas 4,2 – 6,2 x 106

Tríade de Virchow: fatores de risco Alterações nas superfícies de contato com o sangue Alterações Fluxo Sanguíneo Fibrilação Atrial Disfunção ventricular esquerda por cardiomiopatia isquémica/idiopática, insuficiência cardiaca congestiva, infarto do miocárdio Imobilização/repouso/paralisia Obstrução venosa por tumor/obesidade/gravidez Lesão ou traumatismo vascular Doença cardíaca valvular Substituição de válvulas cardiacas Aterosclerose Infarteo Agudo do Miocárdio Cateterismo História de Trombose Venosa Profunda e Embolia Pulmonar Fraturas Irritação por subst. químicas “Invasão” tumoral Alterações nos componentes da coagulação Deficiência em Proteína C / Proteína S / Antitrombina III Resistência à Proteína C ativada Mutação do Fator V de Leiden Síndroma dos anticorpos antifosfolípidos Terapêutica com estrogénios Gravidez, Tumores, étc..

SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA Hemorragia Hemodinâmico Fibrinólise Fator Vascular Equilíbrio (Hemostasia) Plaquetário Coagulação Inibidores Anticoagulantes Trombose

HEMOSTASIA PRIMÁRIA Formação do Trombo: adesão ativação agregação Fator Va Heparinase PDGF Tromboxane A2 Fibronectina Formação do Trombo: adesão ativação agregação Fibrinogenio FvW 2. ATIVAÇÃO/SECREÇÃO 1. ADESÃO 3. AGREGAÇÃO

Cascata de Coagulação Via Intrínseca - todos os componentes da coagulação estão no sangue (via de contato) Via extrínseca - alguns componentes encontram-se fora do sangue (in vivo)

Trombo Coagulação Sanguínea Reações Plaquetárias Ruptura da Placa Aterosclerótica na Artéria Adesão, ativação e agregação da plaquetas Secreção e sintese de mediadores (ADP, TXA2, PAF) Agregação adicional de plaquetas Exposição PL ácidos Via in vivo (fator tecidual e VIIa) Fatores da via de contato (XII e XI) X Xa Trombina II Fibrinogênio Fibrina Reações Plaquetárias Coagulação Sanguínea + Trombo

Diretrizes Brasileiras de Antiagregantes Plaquetários e Anticoagulantes em Cardiologia Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93

Diretrizes Brasileiras de Antiagregantes Plaquetários e Anticoagulantes em Cardiologia Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93

Eritropoiese Ineficaz Anemia Megaloblástica TROMBOCITOPENIA Outras Causas  Produção Destruição Transfusão Maciça Hiperesplenismo Deficiência da MO Eritropoiese Ineficaz Não Imunológica Imunológica Aplasia QT RT Infecção Toxina Drogas Infiltração Anemia Megaloblástica CIVD PTT SHU Vasculites CEC Auto Imune Drogas (TIH) Alo Imune PTI LES LP HIV HCV Trombocitopenias Hereditárias P Neonatal PPT Fig. Causas da trombocitopenia: MO= medula óssea, QT= quimioterapia, RT= radioterapia, CIVD= coagulação intravascular dissemidada, PTT= púrpura trombocitopênica trombótica, SHU= síndrome hemolítico-urêmica, P Neonatal= púrpura neonatal, PTT= púrpura pós transfusional, PTI= púrpura trombocitopênica imunológica, LES= lúpus eritematoso sistêmico, LP= doenças linfoproliferativas, HIV= vírus da imunodefifiência adquirida, HCV= hepatite por vírus C, TIH= trombocitopenia induzida por heparina.

Trombocitopenia Imune Diagnóstico de exclusão Hemograma normal exceto isolada plaquetopenia Plaquetas gigantes no esfregaço, sem outras citopenias Exame físico normal exceto sinais de sangramento PTI secundária: Dç. Auto-imune Dç. Linfoproliferativa Infecção

Trombocitopenia Imune secundária Dçs. Linfoproliferativas: LLC LÑH Macroglobulinemia de Waldenstron Auto-imune: Lupus (LES) Sindrome do anticorco anti-fosfolípides (SAFI) Dç. Tireoidiana Imune (Graves) Sindrome de Evans Infecções: HIV HCV H.Pylori Dengue

Achados Clínicos e Evolução da PTI Crianças1-5 Adultos1-5 Crônica na maioria dos pacientes Geralmente aguda, transitória (crônica ~10 – 20%) Não possue relação direta com outras patologias Frequentemente após infecção viral ou imunização Remissão espontânea <10% Remissão espontânea 80%–90% em 2–8 semanas Refratário em 30 – 50% Refratário em 15 – 30% Mortalidade 8 -16% (refratário); 5% de hemorragia fatal (aguda) Risco muito baixo de mortalidade ou sangramento severo References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 2. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 3. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40. 4. Kumar M, et al. Am J Hematol. 2005;78:181-187. 5. Cines DB, et al. Blood. 2005;106:2244-2251.

Sinais e sintomas de trombocitopenia 1 cm 2 cm 3 cm Escala atual: Purpura (manchas roxas)— equimoses nas pernas Petequias

Sinais e sintomas de trombocitopenia Sangramento anormal e hemorragia RNM - hemorragia em SNC pac. com trombocitopenia severa Sangramento anormal de mucosa

TROMBOCITOPENIA E RISCO HEMORRÁGICO1,2 5% 20–50,000/mm3 10% 10–20,000/mm3 NÚMERO DE PLAQUETAS 21% <10,000/mm3 5 10 15 20 25 RISCO DE HEMORRAGIA References: 1. Elting LS, et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137-1146. 2. Weaver CH. http://patient.cancerconsultants.com/supportive_treatment.aspx?id=995. 2005.

Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas HEMOFILIA A: ↓ FVIII B: ↓ FIX C: ↓ FXI Hemofilia C A hemofilia C, também conhecida como Síndrome de Rosenthal, é decorrente da falta do fator XI, envolvido na via intrínseca da cascata de coagulação. É um tipo de hemofilia que costuma ser leve, mas pode assemelhar-se à hemofilia clássica. Acomete ambos os sexos. É achado frequente entre famílias judias descendentes de linhagens de judeus Asquenazi. Difere da hemofilia A e B pois não leva a sangramentos nas juntas. Costuma cursar com sangramentos tardios em pós-operatório. É uma doença de herança autossômica dominante. Severa: fator abaixo de 1% do normal. Moderada: fator entre 1 a 5% do normal. Leve: fator entre 5 a 40% do normal.

Epidemiologia Hemofilia A Hemofilia B Deficiência do fator VIII 80-85% dos casos 1 / 10.000 dos ♂ nascidos vivos Hemofilia B Deficiência de fator IX 10-15% dos casos 1 / 30.000 dos ♂ nascidos vivos HOFFMAN e col. 2001; MARQUES 1997

Herança Herança recessiva, ligada ao X Portadores sintomáticos (♀) 30% mutação nova Portadores sintomáticos (♀) Lionização (inativação do X normal) Turner (X0) Homozigóticas (XHXH)

HARMENING 1997; MARQUES 1997; ZAGO e col. 2001; WFH 2005 Clínica Hemartroses 70-80% dos sangramentos Trauma leve ou ausente “Aura” (2h – calor e formigamento) Dor, edema, limitação do movimento Sangramentos repetitivos Artropatia crônica, perda da função HARMENING 1997; MARQUES 1997; ZAGO e col. 2001; WFH 2005

Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas HEMOFILIA Alterações Laboratoriais ↑ TTPA e ↓ do fator Pesquisa de anticoagulante circulante negativa TTPA nl → deficiência TTPA↑→ inibidor

ALTERAÇÕES QUANTITATIVAS DOS FATORES DE COAGULAÇÃO Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas ALTERAÇÕES QUANTITATIVAS DOS FATORES DE COAGULAÇÃO deficiência isolada de qualquer fator fibrinogênio, TP, TTPA e TT FVII : TP deficiência múltipla → FV e FVIII

Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas Doença de von Willebrand autossômica QC variável disfunção plaquetária ↑TS, ↑ TTPA, ↓ FVIII ↓ agregação com ristocetina ↓ FvW e do cofator da ristocetina

Doença de Von Willebrand Doença Autossômica Dominante; Alteração no fator VIII da coagulação, pois a subdivisão pró-coagulante é carreada pelo fator de von Willebrand (adesão plaquetária);

Sintomas Sangramentos de leve a moderado que variam com a intensidade da doença; Hematomas; sangramentos menstruais prolongados; sangramentos nasais; sangramentos excessivos após pequenos cortes; Gengivorragia, equimoses facéis.

Diagnóstico Levar em conta a presença dos sintomas; História familiar; Estudo laboratorial.

Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas ALTERAÇÕES QUANTITATIVAS DOS FATORES DE COAGULAÇÃO ADQUIRIDAS insuficiência hepática deficiência da vitamina K → F II, VII, IX e X anticoagulantes sangramento maciço inibidores

Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas ANTICOAGULANTES heparina antagonistas da vitamina K venenos

Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas HEMOFILIA ADQUIRIDA doenças auto-imunes gestantes idosos

Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas DEFEITOS QUALITATIVOS DOS FATORES Hereditários disfibrinogenemia Adquiridos CIVD

Tratamento - fator Fator VIII Recombinante Derivado do plasma Crio ½ vida e eficácia iguais Sem risco de contaminação Não aumenta inibidor Derivado do plasma Graus diferentes de pureza Risco de contaminação e reações Crio Muitos doadores Sem inativação viral Outras proteínas

Tratamento Antifibrinolíticos Não usar se sangramentos em cavidade fechada Hematúria, hemartrose, sangramento muscular Ácido tranexâmico (transamin) 20 mg/kg/dose, 6/6h Ácido épsilon-amino capróico 100 mg/kg/dose, 6/6h, máx 30 g/dia

Tratamento DDAVP Hemofilia A leve/ mod Mobilização dos estoques de VIII e vW 0,3 mcg/kg EV ou SC 1-2 x/dia, 3-4 dias Efeitos colaterais: Rubor facial, retenção hídrica, hiponatremia Evitar em menores de 2 anos

Minimizar riscos de sangramentos II Diretriz de Avaliação Perioperatória da Sociedade Brasileira de Cardiologia, Arq Bras Cardiol 2011; 96(3 supl.1):1-68