GT-Leishmanioses / UVTV / CGDT / DEVIT Secretaria de Vigilância em Saúde Ministério da Saúde Lucas Edel Donato Vigilância e.

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1 GT-Leishmanioses / UVTV / CGDT / DEVIT Secretaria de Vigilância em Saúde Ministério da Saúde Lucas Edel Donato leishmanioses@saude.gov.br Vigilância e controle de reservatórios- leishmaniose visceral Florianópolis - SC, 29/09/2015

2 Diagnóstico LVC Vigilância e Controle da Leishmaniose Visceral no Brasil

3 Definições Sensibilidade: é a capacidade de um teste para detectar uma doença quando ela está presente (falsos negativos). Especificidade: é a capacidade de um teste indicar a ausência de doença quando ela não está presente (falsos positivos). VPP VPN Reprodutibilidade

4 Apesar do surgimento de novas tecnologias o diagnóstico laboratorial da LVC ainda representa um desafio. Método não-invasivo para coleta de amostras; Facilidade de execução; Facilidade de interpretação; Reprodução dos resultados; Rapidez Transporte do teste em temperatura ambiente; Estrutura laboratorial condizente com os LACENs; Baixo custo; Protocolos validados. Diagnóstico LVC

5 Swab de saliva Sangue ou soro Fragmento de pele íntegra Diagnóstico da LVC em diferentes amostras

6 Punção de Linfonodo Diagnóstico da LVC em diferentes amostras Punção de Medula Óssea Punção de Baço

7 Citológico, Histopatológico e Imunohistoquímica 30% a 50% 50% a 70% 40% a 60% Sensibilidade e especificidade

8 Cultura Parasitológica 60% a 80%

9 PCR convencional PCR Real Time Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) 70% a 100%

10 Exames Sorológicos ELISA IFI Imunocromatográfico DPP 52% a 90% 80% a 100% 80% a 98%

11 Redução no fornecimento do TR-DPP; Registro recente (2015) do único teste rápido para diagnóstico da LVC no MAPA, produzido pelo laboratório Alere; Avaliação e validação pelo Laboratório de Referência Nacional em abril; Valores de acurácia semelhantes ao TR-DPP (Bio-Manguinhos); Efetuação da compra do TR- Alere (julho), para fornecer aos municípios juntamente com o TR-DPP; Previsão de chegada segundo semestre 2015 Diagnóstico sorológico LVC TR-Alere ® TR-DPP

12 Possíveis reações cruzadas A study of cross-reactivity in serum samples form dogs positive for Leishmania sp., Babesia canis and Erlichia canis in enzyme-linked immunosorbent assay and indirect fluorescent antibody test, 2008 Objetivo: verificar a existência de reação cruzada entre LV, erliquiose e babesiose, nos testes sorológicos utilizados pelo PVC-LV. Conclusão: desse trabalho sugerem portanto, a presença de uma coinfecção entre os três parasitos citados nas áreas endêmicas e não a reação cruzada entre eles Co-infecção entre leishmaniose visceral e erlichiose monocítica em cães de Cuiabá, Mato Grosso, 2007 Objetivo: deste trabalho foi avaliar sorologicamente 199 cães com suspeita clínica de ehrlichiose monocítica canina atendidos no HOVET-UFMT no período de maio de 2004 a julho de 2005, encontrando-se cinco cães reagentes para leishmaniose canina na imunofluorescência indireta. Conclusão: dois apresentaram mórulas de Ehrlichia canis no esfregaço sangüíneo, evidenciando coinfecção desses agentes em áreas endêmicas

13 Coleiras impregnadas

14 Efeito de repelência aos vetores da LV (efeito anti-feeding) Efeito inseticida Impacto na redução de novas infecções caninas Avaliação em Programas de Saúde Pública (Andradina/SP): Redução na incidência humana ->uso em associação às demais ações de vigilância e controle recomendadas PVC-LV Necessidade de a avaliação em municípios de médio e grande porte em outras regiões do país Necessidade de um estudo de efetividade controlado mais amplo (em diversos municípios do país). Financiamento do projeto pelo Ministério da Saúde: Título: Avaliação da efetividade do uso das coleiras impregnadas com inseticida para o controle da leishmaniose visceral Coordenador: Guilherme Loureiro Werneck - Instituto de Medicina Social/ UERJ Local do estudo: 17 Municípios/áreas de transmissão intensa Término previsto para segundo semestre 2015 Mais de 300.000 encoleirados e acompanhados (David et al., 2001; Reithinger et al., 2004; Camargo-Neves et al., 2004). Coleiras Impregnadas com deltametrina a 4% Evidências científicas

15 Vacinas antileishmaniose visceral canina Leishmaniose visceral canina: vacinas e tratamento

16 Quais os aspectos importantes de uma vacina anti-LVC para a Saúde Pública? Leishmaniose visceral canina: vacinas e tratamento

17 Vacina antileishmaniose Aspectos Importantes para a Saúde Pública 1.Um cão vacinado está protegido contra infecção? 2.De acordo com a epidemiologia da transmissão da leishmaniose visceral no Brasil, o cão vacinado tem a capacidade de infectar o flebotomíneo? 3.As vacinas podem ser modificadora de doença nos cães, mantendo assim o animal em um status assintomático ou portador saudável da Leishmania chagasi? Se sim, esses cães são detectados pelos teste sorológicos utilizados na Saúde Pública? 4.Os testes diagnósticos utilizados na Saúde Pública são capazes de discriminar o cão vacinado do cão naturalmente infectado? 5. As metodologias utilizadas nos estudos de fase II e III foram corretamente empregadas? 5.A utilização das vacinas no PVC-LV tem impacto na redução de casos humanos da doença? 6.A estratégia de vacinação é eficiente (custo x efetividade)?

18 Aspectos gerais Instrução Normativa nº 31/07 Art. 1º Aprovar o Regulamento técnico para pesquisa, desenvolvimento, produção, avaliação, registro e renovação de licenças, comercialização e uso de vacina contra leishmaniose visceral canina. Art. 3º As fases das vacinas antileishmaniose visceral canina devem atender às definições já descritas com as seguintes especificidades: Fase I: nesta fase deverá ser descrita a toxicidade local e sistêmica para doses únicas e repetidas. Fase II: segurança; resposta imune; dose e esquema de vacinação; eficácia; efeito protetor contra infecção e doença. Fase III: demonstrar de forma acurada a redução da incidência de infecção, doença e transmissão do parasito para o vetor; ser realizado a campo, preferencialmente, em municípios endêmicos; ter desenho amostral adequado, considerando a prevalência da infecção e doença canina e os resultados preliminares da eficácia obtida na Fase II; e monitorar reações adversas. Vacina antileishmaniose

19 Art. 4º - parágrafo único: Caberá ao MAPA a responsabilidade de consultar o MS para emitir parecer sobre as características das vacinas contra a LVC em relação aos aspectos do programa de controle da LV humana. Art. 25 - parágrafo 2°: Para cumprimento das questões relativas ao impacto sobre a saúde, o Ministério da Agricultura ouvirá o setor responsável da área de saúde. Instrução Normativa n° 31 de 09/07/07 Decreto Federal Nº 5.053, de 22 de abril de 2004 Leishmaniose visceral canina: vacinas e tratamento

20 MINISTÉRIO DA SAÚDE MINISTÉRIO DA AGRICULTURA, PECUÁRIA E ABASTECIMENTO (61) 3213-8158 / (61) 3218-2611 Esplanada dos Ministérios - Brasília/DF Nota de Esclarecimento sobre as Vacinas Antileishmaniose Visceral Canina registradas no MAPA “ As vacinas Leishmune® e Leish-Tec® já tiveram os ensaios em animais de laboratório (testes pré-clínicos) e estudos de Fase I e II completados, estando os estudos de fase III em andamento ”. “...As vacinas registradas no MAPA cumpriram com os requisitos técnicos, vigentes no momento da concessão dos registros (anos de 2003 e 2006). Entretanto, o Ministério da Saúde ainda não recomenda o seu uso em Saúde Pública, pois estão sendo realizados estudos para avaliar o uso destes produtos para este fim”. Brasília- DF, Maio, 2009 Leishmaniose visceral canina: vacinas e tratamento

21 Cenário atual Foram protocoladas no MAPA neste período duas vacinas: Leishmune (Fort Dodge) e Leish-tec (Hertape calier). O prazo para envio dos estudos ao MAPA foi julho de 2010 e os dois laboratórios atenderam o prazo. Em 2011, o MAPA concedeu o registro ao laboratório Fort Dodge sem consentimento prévio do MS como determina a IN-31. Em novembro de 2012, o MAPA encaminhou os estudos protocolados ao MS para conhecimento e emissão de parecer técnico. No mês seguinte o MS convocou experts de diversas áreas para que avaliassem os estudos realizados pelos laboratórios. Após avaliação e elaboração do Parecer técnico, o documento foi enviado ao MAPA para as devidas providências conforme IN-31. Leishmaniose visceral canina: vacinas e tratamento

22 Cenário atual A vacina Leish-Tec atendeu aos critérios da IN-31 e foi realizado o registro pelo MAPA com ressalvas, tais como: –A vacina deverá ser usada somente em cães assintomáticos com resultados sorológicos negativos para leishmanioses visceral. –A vacina Leish-Tec não protege 100% dos cães, portanto animais vacinados podem adquirir a infecção e tornarem-se portadores infectantes para o vetor. –A vacinação não é o único instrumento de prevenção e controle desta enfermidade. Outras medidas devem ser adotadas conforme normatização do Ministério da Saúde. Os animais que apresentarem sinais clínicos de leishmaniose visceral e reações sorológicas positivas estarão passíveis das medidas sanitárias vigentes. Leishmaniose visceral canina: vacinas e tratamento

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24 Vacina Leishume: –O MAPA por meio de Ofício n°533 suspendeu a licença de fabricação e comercialização da vacina Leishmune, por não atender os seguintes critério determinados pela IN-31: Art. 2o Os ensaios biológicos específicos relacionados a vacinas antileishmaniose visceral canina, durante a fase de desenvolvimento devem: –I - estimar a suscetibilidade à infecção em animais vacinados, em ambiente controlado ou apenas em condições naturais. –II - avaliar a capacidade do cão vacinado para transmitir o agente ao vetor; Art. 3o As fases do desenvolvimento das vacinas antileishmaniose visceral canina devem atender às definições já descritas com as seguintes especificidades: III - Fase III: nesta fase os estudos devem: –a) demonstrar de forma acurada a redução da incidência de infecção, doença e transmissão do parasito para o vetor; –b) ser realizados no campo, preferencialmente, em municípios endêmicos com comprovada prevalência de infecção canina, segundo classificação do Ministério da Saúde; –c) ter desenho amostral adequado, considerando a prevalência da infecção e doença canina e os resultados preliminares da eficácia obtida na Fase II; –d) monitorar o perfil das reações adversas; e –e) descrever as interações clínicas relevantes e restrições de uso do produto.

25 Cenário atual Não há a recomendação de uso das vacinas antileishmaniose visceral canina atualmente comercializadas no Brasil para fins de saúde pública, enquanto não sejam realizados estudos que comprovem o custoefetividade do uso dessas ferramentas na redução de casos humanos de leishmaniose visceral. A vacina Leish-Tec está recomendada com uma ferramenta preventiva individual para os cães As vacinas não devem ser utilizadas para fins terapêuticos, pois não possuem registro no MAPA para este fim e, conforme previsto na IN-31, apenas cães sorologicamente não reagentes devem ser vacinados. Leishmaniose visceral canina: vacinas e tratamento

26 Tratamento LVC

27 Tratamento Pode ocasionar: –Redução da carga a parasitária e consequentemente reduzir a sintomatologia clínica mantendo ainda como fonte de infecção; –Postergar a vida do animal em dias, meses ou anos; –Acelerar a morte (sofrimento) do animal devido as consequências dos efeitos colaterais dos medicamentos

28 Tratamento Lcan

29  TODOS com PCR de linfonodo, sangue e/ou pele + nos 2 anos de acompanhamento  TODOS que manifestaram recidiva de sinais clínicos apresentaram PCR + no linfonodo, sangue e pele  TODOS animais clinicamente bem com PCR + em linfonodo e pele Manna, L. et al. (Vet. Parasitol. 2004):  29 cães sintomáticos naturalmente infectados por L. infantum  tratados com antimoniato de N-metil-glucamina por 30 dias + alopurinol por 2 anos Tratamento Lcan

30 Ikeda-Garcia, F. A. et al. (Vet. Parasitol. 2007; Braz. J. Vet. Res. An. Sc. 2010)::  7 cães  Antimoniato de N-metil-glucamina 21 dias  7 cães  Antimoniato de N-metil-glucamina 21 dias + alopurinol 6 meses  Remissão dos sinais clínicos, reversão da hipoplasia medular, normalização de valores hematológicos e concentrações de enzimas séricas

31 Fonte: Ikeda-Garcia, F. A.

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33 Antimoniato: Recidiva 2/7 cães após 5 meses 5 meses  PBA de linfonodo e MO: 7/7 - 6 meses  PBA de linfonodo e MO: 4/7 + 6 meses  PBA de fígado e baço: 5/7 + Antimoniato + alopurinol: Ausência de recidiva 6 meses  PBA de linfonodo e MO: 7/7 – 6 meses  PBA de fígado e baço: 2/7 +

34 Larangeira, D. F. et al. (J. Vet. Immun. 2008)::  3 cães  Antimoniato de N-metil-glucamina 10 dias  3 cães  Antimoniato de N-metil-glucamina 10 dias + Imunoestimulantes  3 cães  Nenhum tratamento  Grupos 1 e 2:  Remissão dos sinais clínicos após 3 meses; ELISA +; exame parasitológico -; culturas +  Após 6 meses, 2 ans. Gr. 1 e 1 do Gr. 2 sintomáticos; ELISA +; exame parasitológico +; culturas +

35 Koutinas, A. F. et al. (Vet. Parasitol. 2001):  45 cães sintomáticos naturalmente infectados por L. infantum  37 cães – alopurinol por 4 meses  8 cães - placebo por 4 meses  Alopurinol  melhora dos sinais clínicos (1 assintomático), todos com PCR de medula óssea positiva Tratamento Lcan

36 Realizado apenas em países com ciclo zoonótico (Mediterrâneo) – o Brasil detêm 88% dos casos de LV deste ciclo; Problema de saúde veterinária, condições socioeconômicas, vetores...; Não realizam controle vetorial; Ex. Portugal realiza inquéritos, o cão diagnosticado com LVC o proprietário é notificado caso ele não opte pelo tratamento é compulsório a eutanásia conforme Decreto Lei nº314 de 17 de dezembro de 2003 Tratamento no Novo Mundo

37 Base legal Portaria Interministerial 1.426/2008 (ESTÁ EM VIGOR) Proíbe o tratamento da leishmaniose visceral canina com produtos de uso humano ou não registrados no Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento. Tratamento - LVC Leishmaniose visceral canina: vacinas e tratamento

38 Fóruns de discussões: representantes da população e da comunidade científica (coletânea de estudos publicados) Agosto de 2007: I Fórum de Lcan Outubro de 2009: II Fórum de Lcan Março de 2015: III Fórum Lcan Conclusões:  Os cães mantêm-se como reservatórios do parasito, o que representa risco para as populações humana e canina.  O tratamento dos cães favorece a seleção de cepas resistentes de parasitos às poucas medicações disponíveis para o tratamento da LV humana;  Incentivo de pesquisas com drogas de uso não humanas OMS (2010) ...“Os medicamentos usados para o tratamento de doenças humanas não devem ser usados para o tratamento da leishmaniose canina por causa de sua baixa eficácia leishmanicida neste hospedeiro e o potencial para promover a resistência do parasita...” Tratamento Lcan

39 III Fórum TTO LVC Realizado em março – 2015 Participação: instituições educacionais e pesquisas, sociedade (civil, infectologia e medicina tropical), ONG’S, representante do serviço (municipal e estadual), conselhos (medicina e medicina veterinária); Conclusão: –considerando a limitação do número de drogas disponíveis para uso humano no tratamento da leishmaniose visceral (antimoniais e combinações; anfotericina B; pentamidina e miltefosina – esta última merece avaliação, pois é recomendação para Américas, apesar de o Brasil não utilizar), estas não devem ser recomendadas no tratamento da LVC, merecendo constante atualização na incorporação de novas drogas para uso humano; –é consenso do grupo que com as atuais evidências não é possível recomendar a utilização do tratamento da leishmaniose visceral canina no Brasil como parte do programa de vigilância e controle de leishmaniose. –Entretanto, há possibilidade de tratamento da LVC com produtos não destinados ao tratamento da leishmaniose visceral humana, sob acompanhamento dos órgãos competentes –Necessário a realização de estudos com a não utilização de drogas de uso humano que bem delineados para que possam avaliar e validar uma droga assim como um protocolo terapêutico, clínico e diagnóstico.

40 Necessidade de regular o uso de drogas para o tratamento da Lcan, com o intuito de proteger a Saúde Pública, em especial as populações pobres, mais vulneráveis. (Dever do Estado segundo a CF). Ministério da Saúde e Ministério da Agricultura – Regulamentação para assegurar que: as drogas de uso humano sejam protegidas da resistência (princípio da precaução) drogas de uso animal atendam exigências técnicas para registros mais rígidas: ensaios clínicos randomizados e controlados, realizados no Brasil. Tratamento Lcan Proteção das saúdes humana e animal

41 Tratamento da Lcan: Necessidade de se realizar estudos com drogas que não sejam de uso humano no Brasil. Caso já existem estudos que comprovem, que esses sejam protocolados no órgão competente (MAPA) para registro. Tratamento Lcan

42 Evitar

43 Papel legal do médico veterinário Lei 5.517/68 – CFMV – atribuições do MV: –Art.6: é competência do MV o estudo e aplicação de medidas de saúde pública no tocante às doenças transmissíveis ao homem. Res. 322/81 – Código de Deontologia: –Art.40: o MV deve colaborar com as autoridades competentes na preservação da saúde pública, cumprindo e fazendo cumprir a legislação sanitária em vigor. Res. 722/02 – Deveres do profissional: –Art.6: realizar eutanásia nos casos devidamente justificados, observando os princípios básicos de saúde pública. Res. 1000/12 – Procedimentos de eutanásia: –Art.3: a eutanásia deve ser indicada nas situações em que o animal constituir ameaça saúde pública.

44 Curso EAD LV (Parceria com OPAS/OMS) Link: http://157.86.152.51/http://157.86.152.51/ Revisão do Manual de Recomendações para diagnóstico, tratamento e acompanhamento de pacientes com a coinfecção Leishmania-HIV Link: http://portalsaude.saude.gov.br/images/pdf/2015/junho/11/manu al-recomendacoes-diagnostico-leishmania-hiv..pdf http://portalsaude.saude.gov.br/images/pdf/2015/junho/11/manu al-recomendacoes-diagnostico-leishmania-hiv..pdf Estratégias e avanços para a vigilância e controle das leishmanioses

45 Lucas Edel Donato Lucas.donato@saude.gov.br 61 3213-8158