REVISÃO DE ANTRACÍCLICOS NO Hospital Nove de Julho, SP

Apresentação em tema: "REVISÃO DE ANTRACÍCLICOS NO Hospital Nove de Julho, SP"— Transcrição da apresentação:

1 REVISÃO DE ANTRACÍCLICOS NO Hospital Nove de Julho, SP
TRATAMENTO ADJUVANTE DO CÂNCER DE MAMA: TEMPO PARA CONSENSO? Cid Gusmão Centro de Oncologia Hospital Nove de Julho, SP

2 QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE NO
CÂNCER DE MAMA Recomendada para maioria das mulheres com doença localizada Proporciona aumento significativo na sobrevida livre de recaída e sobrevida global Redução relativa do risco observada, independente do volume tumoral inicial ou categoria de prognóstico Magnitude do benefício maior em mulheres <50 anos comparado com aquelas 50 anos Magnitude do benefício dependente do RE? Grau? Tipo do regime?

3 ANTRACÍCLICOS NO TRATAMENTO ADJUVANTE: TEMPO PARA CONSENSO?
Quão forte é a evidência favorecendo regimes a base de antracíclicos (A) vs regimes sem A em 2001? Optimisando o uso de antracíclico Riscos associados ao uso de antracíclicos Existe lugar para uso de taxanes em adição aos antracíclicos? Individualização do tratamento

4 ANTRACÍCLICOS NA QUIMIOTERAPIA
ADJUVANTE Uso de antracíclicos é amplamente aceito no tratamento adjuvante do câncer de mama inicial, especialmente no subgrupo de linfonodos positivos Entretanto, opiniões divergem sobre a melhor combinação de drogas, doses e esquemas Iniciativas recentes de estabelecer um consenso: - EBCTCG overview (2000) - NIH Consensus Conference (2000)

5 QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE NO CÂNCER DE MAMA INICIAL:
COM ANTRACÍCLICOS NO CÂNCER DE MAMA INICIAL: EVIDÊNCIA EM 2001

6 EBCTCG OVERVIEW DE ESTUDOS
RANDOMIZADOS Meta-análise de dados de estudos randomizados de poliquimioterapia no câncer de mama inicial Principais resultados: - 1995: benefício de regimes com A evidenciados - 2000: benefício de regimes com A firmemente estabelecidos em 5 e 10 anos para linfonodo positivo

7 POLIQUIMIOTERAPIA COM ANTRACÍCLICO VS CMF
1995 2000 Estudos 11 15* Mulheres 7,000 14,000 Recidivas 3,000 5,000 Mortes 2,000 4,000 *Mais 7 estudos relevantes em mulheres não disponíveis

8 EBCTCG OVERVIEW: DIMINUIÇÃO NA RECIDIVA

9 EBCTCG OVERVIEW: DIMINUIÇÃO NA MORTALIDADE

10 CMF VS CAF + TAMOXIFEN COMO ADJUVÂNCIA PARA CÂNCER DE MAMA LINFONODO NEGATIVO SWOG/INT 0102
Alto Risco - >2 cm ou Receptor negativo 2691 randomizados - risco incerto mas alto SPF Baixo Risco - muito pequeno para teste RE/RP 1208 observados - risco incerto com baixo SPF Risco Incerto - <2 cm e receptor positivo

11 CMF VS CAF + TAMOXIFEN COMO ADJUVÂNCIA PARA CÂNCER DE MAMA LINFONODO NEGATIVO SWOG/INT 0102
Risco Baixo Alto Tumor Baixo CAF CAFT CMF CMFT pequeno SPF OS (%) DFS (%)

12 NIH CONSENSUS CONFERENCE
NIH Consensus Conference ocorrido em Novembro para estabelecer consenso no uso de terapia adjuvante no câncer de mama NIH consensus publicado referente ao: - uso de fatores prognósticos/preditivos para seleção de pac - escolha do tipo, dose e regime de drogas National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement Adjuvant Therapy for Breast Cancer. 1-3 November 2000

13 TRATAMENTO QUIMIOTERÁPICO
TIPO E DURAÇÃO DO TRATAMENTO QUIMIOTERÁPICO Poliquimioterapia (2 drogas) superior a drogas únicas 4–6 ciclos de tratamento (em 3–6 meses) parecem proporcionar benefício ótimo: - ciclos adicionais acrescentam toxicidade sem aumentarem a resposta global Dados definitivos sobre o benefício de tratamento mais prolongado ausentes

14 REGIMES DE QUIMIOTERAPIA
ADJUVANTES Atualmente, não existe ‘gold standard’ no tratamento do câncer de mama localizado CMF é uma das combinações mais estudadas nesta população de pacientes Use de antracíclicos aceito mas as opiniões variam sobre a melhor combinação de drogas, doses e regimes

15 NO CÂNCER DE MAMA INICIAL
OTIMISANDO O USO DE ANTRACICLINAS NO CÂNCER DE MAMA INICIAL

16 TRATAMENTO BASEADO EM ANTRACICLINAS
Regimes baseados em antraciclinas (epirubicina ou doxorubicina) comparados aqueles sem antraciclinas: — 4 ciclos de EC ou AC equivalentes a 6 ciclos de CMF — regimes baseados em antraciclinas com 3 drogas (CEF/FEC/CAF) superior ao CMF

17 QUIMIOTEAPIA ADJUVANTE PADRÃO DADOS HISTÓRICOS: USA, EUROPA E CANADA
Europa/Canada USA FAC ou FEC q3 sem x 6 AC x 4 CEF (E dias 1 e 8) q4 sem x 6 AC  T A(E) x 4  CMF x 3 CAF/FAC A(E) C x 4  CMF x 3

18 QUAL A IMPORTÂNCIA DO 5-FU ?

19 EC/AC VS CMF NO CÂNCER DE MAMA LN POSITIVO:
SOBREVIDA LIVRE DE RECIDIVA Sobrevida livre recidiva (%) Autor Status Linfonodo No. de pacientes Regimes Desenho Fisher (NSABP B-15) N+ 1557 AC vs CMF 62 vs 63 AC x 4 CMF x 6 AC x 4 → CMF x 3 Di Leo N+ 777 EC vs CMF 74 vs 71 E (100 mg/m²) C x 8 E (60 mg/m²) C x 8 CMF x 6 Galligioni 4 N+ 207 EC vs CMF 72 vs 63 CMF x 6 E (120 mg/m²) C x 4

20 3 DROGAS EM REGIMES COM ANTRACICLINAS VS CMF:
SOBREVIDA LIVRE DE RECIDIVA Autor Status Linfonodo No. de pacientes Regimes Sobrevida Livre de recidiva (%) Misset N+ 248 AVCF vs CMF 53 vs 36* Carpenter N+ 528 CAF vs CMF NR** Hutchins N- 2691 CAF vs CMF 85 vs 82* Mouridsen N-/N+ 1195 CEF vs CMF 63 vs 58* Levine N+ 710 CEF vs CMF 63 vs 53* *p<0.05; **p>0.05, para sobrevida global

21 QUAL A IMPORTÂNCIA DA DOSE POR CICLO OU DA DOSE CUMULATIVA DE
ANTRACICLINA ?

22 TRATAMENTO ADJUVANTE COM ANTRACICLINA NO PAPEL DA DOSE CUMULATIVA
CÂNCER DE MAMA INICIAL PAPEL DA DOSE CUMULATIVA F F F F A A A A C C C C No. pts DFS OS % % % % % % p< <0.004 CALGB 8541 seguimento médio 9 anos F F F F F F A40 A40 A40 A40 A40 A40 C C C C C C F F F F A30 A30 A30 A30 C C C C

23 INTENSIFICAÇÃO DE DOSE DE ANTRACICLINA
NO TRATAMENTO ADJUVANTE DO CÂNCER DE MAMA THE US INTERGROUP TRIAL IN NODE-POSITIVE DISEASE – CALGB 9344 A A A A R1 R2 C C C C Paclitaxel x 4 A A A A C C C C Nada A A A A n=3170 C C C C doses A : 60  75  90 mg/m2

24 INTENSIFICAÇÃO DE DOSE/TEMPO DE ANTRACICLINA NO TRATAMENTO ADJUVANTE DO CÂNCER DE MAMA VARIÁVEIS = DOSE POR CICLO E DOSE CUMULATIVA Desenho No. Seleção pacientes Seguimento DFS OS estudo pacientes médio elegíveis FEC 50 q3s x Pre e % % 534 pós-menopausa 4 N+ 5 years FEC 100 q3s x 6 1–3N+ (Rec neg % % grau 2, 3) FASG STUDY. J Clin Oncol 19: , 2001

25 FASG STUDY. J Clin Oncol 19:602-611, 2001
INTENSIFICAÇÃO DE DOSE/TEMPO DE ANTRACICLINA NO TRATAMENTO ADJUVANTE DO CÂNCER DE MAMA VARIÁVEIS = DOSE POR CICLO E DOSE CUMULATIVA FASG STUDY. J Clin Oncol 19: , 2001

26 INTENSIFICAÇÃO DE DOSE/TEMPO DE ANTRACICLINA NO TRATAMENTO ADJUVANTE DO CÂNCER DE MAMA VARIÁVEIS = DOSE POR CICLO E DOSE CUMULATIVA Desenho No Seleção Seguimento DFS OS estudo pacientes pacientes médio elegíveis FEC 50 q3s x % % FEC 50 q3s x Pré-menopa anos % % FEC 75 q3s x N % % Bremond, ASCO 1996

27 QUAL IMPORTÂNCIA DA SEQUÊNCIA?

28 UK NATIONAL EPIRUBICIN ADJUVANT TRIAL (NEAT): 1996–2000
M Linf (30%) Linf +, 1–3 (48%) Linf +, 4+ (24%) CMF x 6 clássico Alvo = 2000 Recrutamento = 1910 atual Epi 100 mg/m² x 4  CMF x 4 Poder de 85% em detectar 7.5% aumento de DFS em 5 anos

29 INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA Regimes com Epirubicina
QUMIOTERAPIA ADJUVANTE NO CÂNCER DE MAMA: RISCOS ASSOCIADOS COM ANTRACICLINAS INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA Regimes com Epirubicina Regime Doxorubicina CMF Canadá CEF Bélgica EC Milão ACMF Antrac-dose (mg/m²) E=120x6 E=60x8 E=100x8 A=75x4 No. pacientes 351 267 255 637 359 Seguimento médio 59 m 74 m 74 m 19 a* 59 m CHF % 1 0.7 1.2 1* 0.3 Mortalidade cardíaca % 0.6** * Com RT mama esquerda=3%; sem RT mama esquerda=0.4% ** 2/3 receberam RT mama esquerda

30 QUIMIOTERAPI ADJUVANTE NO CÂNCER DE MAMA:
SEQUELA CARDÍACA TARDIA ASSOCIADA AO USO DE ADRIAMICINA (SEGUIMENTO DE 11 ANOS) CMF A  CMF No. De pacientes 155 200 % com fatores de risco para cardiopatia 37 37 Idade média na randomização 47 47 Idade média na recaída 58 58 % com disfunção sistólica(a) 2 8 % com IAM 0.8b % com ICC 1.5 a Sem associação significativa com RT mama E; b sem RT esquerda Zambetti M, et al. J Clin Oncol 2001;19:37–43

31 QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE: RISCOS ASSOCIADOS COM ANTRACICLINAS B. LMA
Banco Dados de estudos da Pharmacia Tratamento Pacientes com seguimento Período médio observação (m) LMA Taxa (x 10-2) 95% CI Todos regimes com Epirrubicina(E) 3844 34 13 0.009 0.004–0.01 DI 25 mg/m²/s 2761 39 5 0.004 0.001–0.01 DI >25 mg/m²/s 1083 28 8 0.02 0.01–0.05 Todos regimes sem E 1494 36 1 0.001 0.0001–0.009

32 QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE NO CÂNCER DE MAMA: CONFRONTANDO RISCOS E BENEFÍCIOS DAS ANTRACICLINAS
LINFONODO POSITIVO LINFONODO NEGATIVO 1% risco de ICC 0.02% risco de LMA 1% risco de ICC 0.02% risco de LMA 4% benefício absoluto na sobrevida em 10 anos 1.7% benefício absoluto na sobrevida em 5 anos

33 TAXANES: O DILEMA

34 PACLITAXEL NO TRATAMENTO ADJUVANTE CRONOLOGIA DOS EVENTOS
Maio 98 Setembro 99 May 2000 November 2000 U S A ASCO ODAC ASCO NIH CALGB 9344 CALGB 9344 MD Anderson NSABP B-28 + resultados f.up mediano = 18 m + resultados f.up med. = 30 m - resultados f.up med. = 43 m - resultados f.up med. = 34 m APROVAÇÃO FDA ! ACx4Tx4 aceito como padrão pela maioria dos oncologistas

35 CALGB 9344: RESULTADOS ATUALISADOS
ASCO (Maio 1998) FDA (Abril 1999) NIH (Nov 2000) Follow-up médio 21 meses 30 meses 52 meses No. de eventos: Recorrência Morte Reduction in risk of: Recurrence Death 22% 26% 13% 14%

36 CALGB 9344: SOBREVIDA GLOBAL — TODOS PACIENTES
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Proporção sobrevida Anos após entrada no estudo AC  T AC p-value = = (Wilcoxon) AC  T AC Adaptado de 2000 NIH Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy for Breast Cancer

37 CALGB 9344: SOBREVIDA LIVRE POR SUBGRUPO
1.00 0.75 0.50 AC  T AC Status do Receptor : Positivo Proporção sobrevida livre 1.00 0.75 0.50 AC  T AC Status do Receptor: Negativo/desconhecido Anos Adaptado de 2000 NIH Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy for Breast Cancer

38 NSABP B-28: SOBREVIDA LIVRE — TODOS PACIENTES
100 80 60 40 20 RR = 0.93 p=0.38 Sobrevida Livre Doença AC 1525 pacientes, 282 eventos; DFS médio 81% AC  T 1528 pacientes, 269 eventos; DFS médio 81% Tempo (meses) Adaptado de 2000 NIH Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy for Breast Cancer

39 NSABP B-28: SOBREVIDA GLOBAL — TODOS PACIENTES
100 80 60 40 20 RR = 1.00 p=0.98 Sobrevida Global AC 1525 pacientes, 133 mortes; SG média 92% AC  T 1528 pacientes, 136 mortes; SG média 90% Tempo (meses) Adaptado de 2000 NIH Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy for Breast Cancer

40 INDIVIDUALIZAÇÃO DO TRATAMENTO
DO LABORATÓRIO PARA A CLÍNICA

41 HER-2: FATOR PREDITIVO PARA QUIMIOTERAPIA?
Afirmações colocadas: Her2+ prediz resistência ao CMF Her2+ prediz sensibilidade para “dose adequada” de quimioterapia baseada em antraciclina Her2+ seriam mais beneficiados de regimes com A- do que regimes baseados em CMF

42 HER-2 E ANTRACICLINA (A) VS REGIMES NÃO A-DE QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE
Grupo População Tratmento No. pac Taxa Risco p- p Her2 método regiems A vs não-A value interact- ion test NSABP B-11 Linf +, ER- PAF Her2+= ou IHC (cocktail) PF Her2-= NSABP B-15 Node + AC Her2+= ou IHC (cocktail) CMF Her2-= Belgian Node +, ER ± A) IHC (Mab) EC ou CMF Her2+= Her2-= B) IHC (cocktail) EC ou CMF Her2+= Her2-= 0.10 0.90

43 HER-2 E ANTRACICLINAS vs CMF NO CÂNCER DE MAMA INICIAL : META-ANÁLISE
GRUPO DESENHO No. PAC CMF classico BÉLGICA EC 807 Avaliação Centralisada para : - HER-2 por IHC e FISH HEC CMF i.v. NORUEGA 1195 CEF CMF i.v. MILÃO 486 CMF x 8  A x 4 CMF classico NCI-C 710 CEF total  3200 pac

44 MELHOR ESQUEMA DE QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE EM 2001 ?
CONCLUSÕES % USO Regimes baseados em antraciclinas CMF TAXANES 1980 1990 2000

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