Exercício 15/03 1 - ) Um medicamento apresenta as seguintes características farmacocinéticas: V=40L, meia-vida = 3 horas. A-) Calcular a concentração.

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1 Exercício 15/03 1 - ) Um medicamento apresenta as seguintes características farmacocinéticas: V=40L, meia-vida = 3 horas. A-) Calcular a concentração da infusão para atingir a concentração de equilíbrio de 10 mg/L. B-) Calcular a concentração da infusão para atingir esta concentração de equilíbrio após 1 hora. C-) Calcular a dose em bôlus para ser administrado junto com a infusão para manter o paciente desde o início do tratamento com a concentração de 10 mg/L. D-) Foi dado a este paciente um bôlus de 200mg e iniciado uma hora após uma infusão de 15mg/hora. Qual a concentração da droga neste paciente duas horas após o início do tratamento

2 Exercício 2-) Digitoxina foi administrada por via oral a um paciente na dose de 0.1 mg/dia. Considerando que a meia-vida é 6dias, calcule as quantidades máxima e mínima de droga no equilíbrio e o índice de acúmulo neste regime terapêutico.

3 Exercício 11/03 1) A tabela abaixo foi retirada do trabalho intitulado Pharmacokinetics of procainamide intravenously and orally as conventional and slow release tablets, publicado na revista Clinical Pharmacology and Therapeutics (vol 17, páginas , 1975) por Graffner et al. Via Dose ASC Quantidade Excretada (mg) (mg.hr/L) (0-48h)(mg) i.v Oral Formulação Formulação Calcule a biodisponibilidade absoluta e relativa através da ASC e da quantidade excretada. Quando usando a quantidade excretada, qual a ressalva que deve ser levada em conta? ASC: F absoluta 1 = (20.9*500) / (13.1*1000) = 0.80 F absoluta 2 = (19.9*500) / (13.1*1000) = 0.76 F relativa = 19.9 / 20.9 = 0.95 Excretada: F absoluta 1 = (586*500) / (332*1000) = 0.88 F absoluta 2 = (554*500) / (332*1000) = 0.83 F relativa = 554 / 583 = 0.95

4 Exercício 11/03 A quantidade de tempos de coleta de urina deve ser suficiente para que toda droga excretada seja coletada. O(s) clearance(s) não deve(m) sofrer grande(s) alteração(es) durante as administrações. A meia-vida da procainamida encontrada neste estudo foi de 2.7 h. O tempo de coleta da urina foi adequado para cálculo da quantidade de droga excretada até o infinito? Sim, uma vez que o tempo de coleta foi de 48 horas (correpondente a 17 meia-vidas) e após 5 meia-vidas praticamente toda a droga já foi eliminada. Isto não quer dizer que 13 horas seriam suficientes (há um atraso na absorção quando a droga é administrada por via oral).

5 Exercício 11/03 2) Kampf et al. estudaram a farmacocinética da eritropoetina recombinante humana, uma proteína glicosilada de peso molecular de 34,000 D usada para o incremento de celulas de globulos vermelhos em pacientes em estagio final de doença renal, após administração endovenosa e subcutânea de 40 unidades/kg em ocasiões separadas. A tabela abaixo relaciona VIA ASC C MAX T MAX T1/2 (Unidades.h/L) (Unidades/L) (min ou h) (h) I.V min 6.7 S.C h 16.1 A - ) Calcule o volume de distribuição da eritropoetina. CL iv = Dose iv = 40 = 0.13 L kg-1 horas-1 Asc iv Então o volume de distribuição é: V = CL = L/kgh = = L/kg k /6.7h

6 Exercício 11/03 B - ) Calcule a biodisponibilidade da eritropoetina após administração subcutânea nestes pacientes. Explique a sua resposta. F = ASC sc = = 0.46 ASC iv Provavelmente esta droga foi metabolizada pelo sistema linfático. C- ) O Cmax observado foi menor após a administração subcutânea. Explique este achado. Primeiro pela existência do fator de biodisponibilidade que diminui mais de 50% da dose original assim como pela diminuição da velocidade de absorção (representado pelo Tmax).

7 Exercício 11/03 D - ) O clearance da procainamida variou muito entre os dois tratamentos? Como os t1/2 variaram bastante a constante de eliminação também variou significativamente, assim o clearance, neste caso sofreu uma grande alteração segundo a via de administração.

8 Exercício 11/03 3) Calcule a dose oral de ataque da digoxina, para produzir uma concentração de 1.5ug/L em um paciente de 70 kg. Considere que o V desta droga é 7.3L/kg e a biodisponibilidade é F=0.7. Dat = VdC F Dat = (7.3 L / kg) (70 kg) (1.5 μg / L) = μg 0.7

9 Consumo de medicamentos na Suécia
Nitrofurantoína Digoxina 50 40 30 20 10 50 40 30 20 10 % dos pacientes prescritos % dos pacientes prescritos >70 >70 Anos Anos Clinical Pharmacol. 1978

10 Variação do peso em função da idade
70 60 50 40 30 20 10 70 60 50 40 30 20 10 Peso (kg) Peso (kg) Idade (anos) Idade (anos) CRC Press, 1985

11 Alteração das funções fisiológicas em função da idade
100 80 60 40 20 Índice cardíaco Taxa de filtração glomerular % de funcionamente adequado (média) Capacidade vital Fluxo plasmático renal Capacidade respiratória máxima Idade (anos) American Institute of Biological Sciences, 1960

12 Clearance da Creatinina
Clearance no feto 100 10 1 0.1 Corrigido pela superfície corporal ( ,mL/min) ( , mL/min/1.73m²) Clearance da Creatinina Não corrigido Idade gestacional (semanas) Arch. Dis. Child., 1983

13 Efeito da idade na meia-vida do diazepam
80 60 40 20 Meia-vida do Diazepam (hr) Prematuro (3-30 dias) A termo (3-30 dias) Lactente (1-10 meses) Criança (2-8 anos) Adulto (20-55 anos) Adulto (55-80 anos) J. Clin. Invest., 1975

14 Efeito da idade na meia-vida do diazepam
120 80 Meia-vida do diazepam (hr) 40 Idade (anos) Clin. Sci. 1980

15 Efeito da idade e do sexo no clearance do diazepam
Jovem (23-37 anos) Idoso (61-84 anos) 80 70 60 50 40 30 20 10 80 70 60 50 40 30 20 10 Clearance do diazepam livre (ml/min/kg) Clearance do diazepam livre (ml/min/kg) Homem Mulher Homem Mulher Clin. Pharmaco., 1980

16 Clerance da antipirina (mL/hr/kg)
Antipirina 1g (e.v.) 80 60 Clerance da antipirina (mL/hr/kg) 40 60 Idade (anos) Clin. Pharmaco., 1975

17 Efeito da idade e sexo no clearance do alfentanil
35 30 20 15 10 5 mulher Clearance do alfentanil (L/hr) homem Idade (anos) Clin. Pharmacokinet., 1990

18 Anticonvulsivantes e clearance de acordo com a idade
Carbamazepina Ácido Valpróico 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0.8 0.6 0.4 0.2 6-12 13-15 16-48 2-7 8-11 12-15 16-20 Razão da concentração em ss e a dose diária/kg Etosuximida Fenobarbital 10 7.5 5 2.5 2.5 2 1 0.5 2-7 8-11 12-15 16-20 <2 2-7 8-11 12-15 >15 Idade em grupo (anos) N.Y., Spectrum Publications, 1977

19 Biotransformação de Drogas
Reações Fase I Reações Fase II Oxidação Redução Hidrólise Conjugação com ácido glucorônico Conjugação com peptídeos Conjugação com sulfatos Metilação Acetilação Síntese de ácido mercaptúrico

20 Reações Fase I – (1) Oxidação Hidroxilação aromática
Hidroxilação na cadeia lateral Dealquilação (N, O ou S) Deaminação Sulfoxidação Hidroxilação-N

21 Fluxo de elétrons nos microsomas para oxidação de drogas
NADP+ Flavoproteína reduzida Completo Cit P450 (Fe 3+) droga (RH) Redutase Cit P450 Droga (R) NADPH Flavoproteína oxidada Cit P450 (Fe 3+) RH | Cit P Cit P450 (Fe 2+) | | CO RH Droga Oxidada CO hu Cit P450 (Fe 3+) | ROH 02 RH | Cit P450 (Fe 2+) O2 e - H20 2H+

22 Biotransformação do ácido salicílico
CONHCH2COOH COOH COOC6H9O6 OH OH OH Salicilurato Salicilato Ácido Salicil-acil glucorônico CONHCH2COOH COOH COOH OH OH OC6H6O6 HO HO Urato de Gentisicil Gentisato Ácido salicil fenólico glucorônico Sulfato e conjugados glucorônicos

23 Reação de Biotransformação e Farmacológica do metabólito ativo - I
Exemplo Droga ativa para Metabólito Inativo Anfetamina Fenobarbital Deaminação Hidroxilação Fenilacetona Hidroxifenobarbital Droga ativa para Metabólito Ativo Codeína Procainamida Fenilbutazona Desmetilação Acetilação Hidroxilação N-acetil-procainamida Morfina Oxifenilbutazona

24 Reação de Biotransformação e Farmacológica do metabólito ativo - II
Exemplo Droga inativa para Metabólito Ativo Hetacilina Sulfasalazina Hidrólise Azoredução Ampicilina Sulfapiridina+àcido 5 amino salicílico Droga ativa para Intermediário Reativo Acetaminofeno Benzopireno Hidroxilação aromática Intermediário reativo (necrose hepática) Intermediário reativo (carcinogênico)

25 Reações Fase I – (2) Redução Azoredução Nitroredução
Desidrogenase alcoólica

26 Reações Fase I – (3) Hidrólise Hidrólise de ésteres Hidrólise amídica

27 Conjugação com ácido glucorônico
Reações Fase II – (1) Conjugação com ácido glucorônico Eter Ester Amida

28 Reações Fase II – (2) Conjugação peptídica Glicina (hipuratos)

29 Reações Fase II – (3) Conjugação com sulfatos

30 Reações Fase II – (4) Metilação Metilação (N, O)

31 Reações Fase II – (5) Acetilação

32 Reações Fase II – (6) Síntese de ácido mercaptúrico

33 Conjugação com ácido mercaptúrico
Gly | Droga - S - Cys Gln Glutationa S-Tranferase Droga + GSH Gly | Droga - S - Cys Gln Gly | Droga - S - Cys NH2 Transpeptidase (Glutationase) Gly | Droga - S - Cys NH2 Peptidase Droga - S - Cys | NH2 Droga - S - Cys | NH2 Droga - S - Cys | NHCOCH3 N-Acetilase

34 Clearance de Teofilina
Clearance médio (mL/min/kg) Dose média (mg/kg/h) Idade/Patologia Criança de 1-9 anos Criança de 9-12 anos ou adultos fumantes Adolecentes anos ou idosos fumantes (>65 anos) Adultos nao fumantes Idosos não fumantes (>65 anos) Insuficiência cardíaca congestiva, cor pulmonale, cirrose 1.4 1.25 0.9 0.7 0.5 0.35 0.8 0.7 0.5 0.4 0.3 0.2

35 Escala de Child-Pough Teste/Sintoma Score 1 ponto Score 2 ponto
Bilirubina total < 2.0 > 3.0 Albumina sérica > 3.5 < 2.8 Tempo de protrombina (segundos acima do controle) < 4 4 - 6 > 6 Ascite Ausente Leve Moderada Encefalepatia hepática Ausente Moderada Severa

36 Alteração da hidroxilação de enantiômeros da mefenitoína
1200 1000 500 100 50 10 1200 1000 500 100 50 10 R-mefenitoína R- mefenitoína Concentração Plasmática (mg/mL) T ½ = 76h Concentração Plasmática (mg/mL) S- mefenitoína S- mefenitoína T ½ = 2.13h A B Tempo (dias) Tempo (dias)

37 Atividade avaliada por biópsia hepática
Glucuronil-transferase Sulfo-transferase Acetil-transferase Glutationa transferase 20 15 10 5 1.2 0.8 0.4 8 6 4 2 8 6 4 2 Atividade (mmo/min/ por mg proteína) Normal Hepatite crônica ativa, hepatite persistente e cirrose Clinil. Pharmacokinetics, 1995