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1 Arquivo Clearance Dúvidas Site: Arquivo Clearance Dúvidas Site:

2 Parâmetro Farmacocinético mais importante Parâmetro Farmacocinético mais importante Clearance

3 Essencial para o cálculo da dose a ser administrada ao paciente Essencial para o cálculo da dose a ser administrada ao paciente

4 Balanço das massas CaCaCaCa CvCvCvCv C a -C v Órgão Veia Artéria

5 Fração de Extração (E) Fração de extração (E) = C a - C v C a

6 Fração de Extração (E) 0 E 1

7 Fração de Extração (E) Se C v = 0, temos E = 1, ou seja, 100% da droga foi extraída da circulação pelo órgão em questão. O órgão neste caso possui alta capacidade de extração para esta droga.

8 Fração de Extração (E) Se C v = C a, temos E = 0, ou seja, a droga não é extraída da circulação pelo órgão em questão. O órgão neste caso não possui capacidade de extração para esta droga.

9 Balanço das massas CaCaCaCa CvCvCvCv C a -C v Órgão Veia Artéria

10 Clearance Balanço de massas Fx. C a Fx. C v Órgão Veia Artéria Fx. (C a - C v ) CaCaCaCa CaCaCaCa

11 ClearanceClearance Clearance = Fx. (Ca - Cv)(Ca - Cv) Ca Ca(Ca - Cv)(Ca - Cv) Ca Ca

12 Paciente (sexo masculino, 25 anos de idade, 70 kg) apresenta-se no pronto socorro com crise asmática (broncoconstrição). Paciente é não fumante e não apresenta outras complicações. Qual a dose de aminofilina (broncodilatador) a ser infundida por via endovenosa (R 0 ) para alívio dos sintomas deste paciente? Paciente (sexo masculino, 25 anos de idade, 70 kg) apresenta-se no pronto socorro com crise asmática (broncoconstrição). Paciente é não fumante e não apresenta outras complicações. Qual a dose de aminofilina (broncodilatador) a ser infundida por via endovenosa (R 0 ) para alívio dos sintomas deste paciente? Caso Clínico

13 Medicamento que apresenta faixa terapêutica estreita (10-20 mg/L) e baixo índice terapêutico (concentrações tóxicas acima de 25 mg/L). No caso em questão, idealizamos uma concentração terapêutica de 15 mg/L. A meia vida da aminofilina é de 9 horas, e seu volume de distribuição é de 0.5 L/kg. Medicamento que apresenta faixa terapêutica estreita (10-20 mg/L) e baixo índice terapêutico (concentrações tóxicas acima de 25 mg/L). No caso em questão, idealizamos uma concentração terapêutica de 15 mg/L. A meia vida da aminofilina é de 9 horas, e seu volume de distribuição é de 0.5 L/kg. AminofilinaAminofilina

14 Concentração desejada - 15 mg/L (vide diapositivo anterior) Concentração desejada - 15 mg/L (vide diapositivo anterior) Clearance da aminofilina- 48 mL/min (para este tipo de paciente, ou seja, jovem, não fumante, sem outras complicações). Clearance da aminofilina- 48 mL/min (para este tipo de paciente, ou seja, jovem, não fumante, sem outras complicações). Concentração desejada - 15 mg/L (vide diapositivo anterior) Concentração desejada - 15 mg/L (vide diapositivo anterior) Clearance da aminofilina- 48 mL/min (para este tipo de paciente, ou seja, jovem, não fumante, sem outras complicações). Clearance da aminofilina- 48 mL/min (para este tipo de paciente, ou seja, jovem, não fumante, sem outras complicações). Caso Clínico

15 A administração de droga através de infusão por via endovenosa é expressa pela quantidade de droga (mg por exemplo) infundida por unidade de tempo (min por exemplo). A isto chamamos taxa de infusão e representamos por R 0.

16 No estado de equilíbrio (ss) Q que entra (Q in ) = Q que sai (Q out ) Infusão intravascular (F=1) Cl. C ss = Dose

17 Caso Clínico R 0 = Cl. C ss R 0 = 48 mL/min. 15 g/mL R 0 = 720 g/min

18 O ataque de asma foi aliviado, o médico agora quer manter o paciente com o mesmo nível terapêutico usando medicação por via oral, em intervalos de 8, 12 ou 24h. A biodisponibilidade da aminofilina é 1. Caso Clínico

19 Biodisponibilidade (F). Dose Intervalo de tempo Cl. C ss = Administração extravascular Caso Clínico Cl. C ss = F. Dose

20

21 Plasma theophylline concentrations (means ± SEM) vs. Time curves obtained from 11 heathy adult volunteers after multiple dose administration of two different pharmaceutical forms of theophylline Pharmacokinetic profile of two different pharmaceutical formes of theophylline (as slow release tablet and a syrup) after multiple dose administration to healthy human volunteers Mem. Inst. Oswaldo Cruz, Rio de janeiro, Vol.88 (1): 157, jan/mar. 1993

22 Medicamento que apresenta faixa terapêutica estreita (10-20 mg/L) e baixo índice terapêutico (concentrações tóxicas acima de 25 mg/L). No caso em questão, idealizamos uma concentração terapêutica de 15 mg/L. A meia vida da aminofilina é de 9 horas, e seu volume de distribuição é de 0.5 L/kg. Medicamento que apresenta faixa terapêutica estreita (10-20 mg/L) e baixo índice terapêutico (concentrações tóxicas acima de 25 mg/L). No caso em questão, idealizamos uma concentração terapêutica de 15 mg/L. A meia vida da aminofilina é de 9 horas, e seu volume de distribuição é de 0.5 L/kg. AminofilinaAminofilina

23 Clearance de Teofilina Criança de 1-9 anos Criança de 9-12 anos ou adultos fumantes Adolecentes anos ou idosos fumantes (>65 anos) Adultos nao fumantes Idosos não fumantes (>65 anos) Insuficiência cardíaca congestiva, cor pulmonale, cirrose Criança de 1-9 anos Criança de 9-12 anos ou adultos fumantes Adolecentes anos ou idosos fumantes (>65 anos) Adultos nao fumantes Idosos não fumantes (>65 anos) Insuficiência cardíaca congestiva, cor pulmonale, cirrose Idade/Patologia Clearance médio (mL/min/kg) Dose média (mg/kg/h)

24 Administração de Teofilina Tempo (h) Concentração Plasmática de Teofilina (mg/L) Concentração Plasmática de Teofilina (mg/L) 24/24h 8/8h infusão endovenosa

25 Bôlus e infusão Qtidade de droga no corpo (mg) Caso A Infusão apenas Caso B 200-mg Bolus Mais Infusão Caso C 400-mg Bolus Mais Infusão Caso D 100-mg Bolus Mais Infusão Meias-vidas Meias-vidas Meias-vidas Meias-vidas Qtidade de droga no corpo (mg)

26 Clearance Avalia a capacidade do organismo em eliminar o medicamento Avalia a capacidade do organismo em eliminar o medicamento

27 Clearance Sanguíneo (Cl s ) Clearance sanguíneo (Cl s ) de um órgão é igual Fluxo sanguíneo do órgão (Fx) Fluxo sanguíneo do órgão (Fx)vs. Fração de extração (E) do órgão Fração de extração (E) do órgão

28 Clearance Hepático (Cl H ) Assim sendo, se E H aproxima-se de 1 (a droga possui alta extração hepática), sua remoção é dependente do fluxo sanguíneo. Da mesma maneira, se E H aproxima-se de zero (a droga possui baixa extração hepática), sua remoção é independente do fluxo. Assim sendo, se E H aproxima-se de 1 (a droga possui alta extração hepática), sua remoção é dependente do fluxo sanguíneo. Da mesma maneira, se E H aproxima-se de zero (a droga possui baixa extração hepática), sua remoção é independente do fluxo. Cl H = Fx H. E H

29 Controle Metoprolol 50mg 6/6h 24h antes Propranolol 40mg 6/6h 24h antes Clerance da Lidocaína (L/hr/kg) Efeito de beta-bloqueadores na administração de lidocaína (3mg/kg i.v. 4 min) Clin. Pharmacol, 1983

30 Quantidade de droga eliminada do organismo por unidade de tempo Taxa de Eliminação

31 Taxa de Eliminação (1) Pode ser calculada através da fórmula Taxa de eliminação = Cl. C Taxa de eliminação = ml/min. mg/ml Taxa de eliminação = mg/min Pode ser calculada através da fórmula Taxa de eliminação = Cl. C Taxa de eliminação = ml/min. mg/ml Taxa de eliminação = mg/min

32 Taxa de Eliminação (Tx) Sistêmica Tx sist = Tx r +Tx H + Tx outros

33 Taxa de Eliminação (Tx) Sistêmica Tx sist = Tx r +Tx H + Tx outros CC CCCC CC == Tx Tx r Tx hep Tx out Dividindo pela concentração sanguínea, temos:

34 Taxa de Eliminação (1) Pode ser calculada através da fórmula Taxa de eliminação = Cl. C Taxa de eliminação = ml/min. mg/ml Taxa de eliminação = mg/min Pode ser calculada através da fórmula Taxa de eliminação = Cl. C Taxa de eliminação = ml/min. mg/ml Taxa de eliminação = mg/min

35 Clearance Sistêmico Cl sist = Cl hep + Cl r + Cl outros

36 Taxa de Eliminação (1) Pode ser calculada através da fórmula Taxa de eliminação = Cl. C Taxa de eliminação = ml/min. mg/ml Taxa de eliminação = mg/min Pode ser calculada através da fórmula Taxa de eliminação = Cl. C Taxa de eliminação = ml/min. mg/ml Taxa de eliminação = mg/min

37 Clearance Renal Tx renal = Cl r.C Cl r = Tx renal C Tx renal = Cl r.C Cl r = Tx renal C

38 Quantidade de droga eliminada do organismo por unidade de tempo Taxa de Eliminação

39 Quantidade de droga eliminada pelo rim por unidade de tempo, ou seja, a quantidade de droga eliminada na urina por unidade de tempo Taxa de Eliminação Renal

40 Como se determina a quantidade de droga eliminada pela urina?

41 Medindo-se a concentração da droga na urina e multiplicando-se pelo volume urinário Como se determina a quantidade de droga eliminada pela urina?

42 Clearance da creatinina - I Q de creatinina excretada em 24h Q de creatinina excretada em 24h Concentração média Concentração média Q de creatinina excretada em 24h Q de creatinina excretada em 24h Concentração média Concentração média Cl. creatinina = 1.73g1.73g 24h24h 1mg%1mg%

43 Clearance da creatinina - II Cl. creatinina = 1.73g1.73g 24h24h 1mg1mg 100mL100mL 24h. 1mg 1.73g. 100mL = =

44 Clearance da creatinina - III Cl. creatinina 1440 min. 1mg 1.73g. 100mL = = 120 mL/min = 120 mL/min

45 Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Table 5.2 Hepatic and Renal Extraction Ratios of Representative Drugs

46 Principles of Pharmacology – The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy – Fig 3-5 Protein Binding and Drug Trapping

47 Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Fig 4.17 The apparent volume into which drugs distribute varies widely

48 Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Fig 4.19 The percent of drug in plasma unbound varies widely among drugs

49 Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Fig 4.17 The apparent volume into which drugs distribute varies widely

50 Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Table 4.8 Representative Drugs With Volumes of Distribution of 15 L or Less

51 Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Table 4.9 Examples of Conditions in Which the Plasma Concentration of the Two major Plasma Proteins to Which Drugs Bind Are Altered

52 Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Fig 4.20

53 Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Fig 4.21 The volume of distribution of (+)-propranolol varies with the fraction unbound in plasma

54 Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Fig 5.26

55 Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Table 5.8 Renal Function Measures, Serum Albumin, Daily Protein Excretion, and Half-Life of the Active Form of Clofibrate, Clofibric Acid, in Patients With and Without the Nephrotic Syndrome

56 Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – fig 4.22 The ratio of tissue concentration to the plasma concentration, Kp, of metoprolol varies with the acidic phospholipid content of tissues in the rat, suggesting that this is a primary determinant of the drugs tissue distribution

57 Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Fig 5.18

58 Efeito do peso molecular e lipofilicidade na permeabilidade através da pele Coeficiente Partição Octanol/H2O (Escala Logarítmica) Coeficiente Partição Octanol/H2O (Escala Logarítmica) Permeabilidade, cm/sec (Escala Logarítmica) Permeabilidade, cm/sec (Escala Logarítmica) Peso molecular (g/mol) (g/mol)

59 Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Fig 4.4 Relationship between permeability of drug across the blood-brain barrier and its n- octanol/water partition coefficient

60 Clearance Renal Cl r = Tx renal Cl r = C C Q total de droga excretada na urina ASC 0-inf

61 Escala de Child-Pough Bilirubina total Albumina sérica Tempo de protrombina (segundos acima do controle) Tempo de protrombina (segundos acima do controle) Ascite Encefalepatia hepática Teste/Sintoma < 2.0 > 3.5 < 4 Ausente Score 1 pontoScore 2 pontoScore 3 ponto Leve Moderada > 3.0 < 2.8 > 6 Moderada Severa

62 Diurese Ácida (pH ) Sem controle pH Diurese Alcalina (pH ) Horas Quantidade de Metanfetamina Excretada Excreção Urinária de Metanfetamina Nature, 1965

63 pH Urinário Clerance Renal (mL/min) Clearance Renal do Ácido Salicílico J. Pharmacol. Exp. Ther. 1946

64 Influência do pH no clearance renal da dietilcarbamziazina pH Urinário Clerance Renal (L/hr) Não controlado (6.3) 8.6 Diurese ácida < Diurese alcalina >

65 Clearance do fenobarbital Fluxo Urinário (mL/min) Clearance Renal do Fenobarbital (mL/min) Diurese alcalina Diurese normal Lancet, 1967

66 Faixa Normal Tempo de Protrombina (sec) Concentração de Warfarina (mg/L) Dias Efeito de um indutor de metabolismo (Rifampicina 600mg/dia por 3 dias) na administração de warfarina (1.5 mg/kg) Dose única Rifampicina Ann. Intern. Med., 1974

67 % de alteração AUCCLF Oral I.V. N.S. Efeito da cimetidina (400mg 6/6h 4d) na biodisponibilidade do labetolol J. Clin. Pharmacol, 1984

68 Time Plasma drug concentration A B C Effect of Rate of Absorption on Peak Concentration of Drug in Plasma and Duration of Drug Action Principles of Pharmacology – The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy – Fig 3-4

69 Concentração de Amoxicilina (mg/L) Controle Mais Probenecide Clerance Renal da Amoxicilina (mL/min) Efeito do probenecide (1g, 12h e 1h antes) na administração de amoxicilina (500mg) Chemother, 1983

70 Minutes Concetration (units/mL) The plasma concentration of recombinat tissue-type plasminogen activator (t-PA) rapidly approaches a limiting value in a patient who receives 0.93 Megaunits/min (1.4 mg/min) by constant-rate infusion for 80 min. Clinical Pharmacokinetics – fig 6-1

71 Clinical Pharmacokinetics – fig From infusion From bolus dose Half-lives Percent of Plateau The approach to plateau is controlled only by the half-life of drug

72 Clinical Pharmacokinetics – fig Hours Plasma Drug Concentration (mg/L) mg/hr C SS Estimation of plasmacokinetic parameters from plasma data during and after a constant infusion

73 Hours Plasma Drug Concentration (mg/L) C postinfusion (CSS – C) during infusion Clinical Pharmacokinetics – fig 6-8 Semilogarithmic plot of the difference ( ) between plateau drug concentration and that observed during the infusion against time Also plotted are the declining values of plasma drug concentration ( ) against time after stopping the infusion

74 Bôlus e infusão Percent of Plateau From Infusion From bolus dose Half-lives

75 Quantidade de droga remanescente no corpo após infusão constante = Q ss. e -kt Infusão constante

76 Q inf = Q ss – Q ss. e -kt Quantidade de droga no corpo associada a infusão constante

77 C inf = C ss [ 1 – e -kt ] Concentração de droga associada a infusão constante


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