Síntese e degradação das porfirinas e do heme

Apresentação em tema: "Síntese e degradação das porfirinas e do heme"— Transcrição da apresentação:

1 Síntese e degradação das porfirinas e do heme
Trabalho realizado por: Cátia Bandeiras 58390 Andreia Borges Diogo Ferreira

2 Porfirinas São tetrapirróis cíclicos conjugados com metais.
Os quatro anéis heterocíclicos (I,II,III,IV) estão ligados entre si por grupos de meteno (-CH=), denominados α, β, γ, δ. São pigmentos de cor púrpura, devido ao carácter aromático do ciclo. α β γ δ I II IV III

3 Grupo heme O grupo heme (protoporfirina IX de ferro) encontra-se em proteínas como a hemoglobina, a mioglobina, a catalase e os citocromos. Na hemoglobina e na mioglobina, o ião Fe2+ tem a função de ligar uma molécula de O2, possibilitando o seu transporte na corrente sanguínea. Na catalase, o ferro catalisa a dismutação do peróxido de hidrogénio. Em proteínas como os citocromos, o grupo heme serve como meio de transporte electrónico entre proteínas, recebendo um ou dois electrões de uma proteína e transferindo-os para outra. .

4 δ-aminolevulinato – Duas vias de síntese

5 Biossíntese do heme – visão geral

6 (1) Formação do δ-aminolevulinato

7 (2) Formação do porfobilinogénio

8 (3) Formação do uroporfirinogénio III

9 (4) Formação do coproporfirinogénio III

10 (5) Formação do protoporfirinogénio IX

11 (6) Formação da protoporfirina IX

12 (7) Formação do heme

13 Regulação da biossíntese
Hepatócitos: O passo limitante na síntese hepática ocorre no passo catalizado pela ALA sintase. O produto de oxidação do heme, a hemina, actua como um inibidor da ALA sintase, inibindo o seu transporte do citosol (onde é sintetizada) para a mitocôndria (o seu local de acção), assim como reprime a síntese da enzima. Eritróides: O controlo é exercido ao nível da ferroquelatase, a enzima responsável pela inserção do ferro na protoporfirina IX, e da porfobilinogénio deaminase.

14 Porfírias Alterações genéticas na biossíntese de porfirinas podem levar à acumulação de intermediários da via, causando uma série de doenças conhecidas como porfírias. A mais comum é a porfíria aguda intermitente, diagnosticada pela excreção em excesso de porfobilinogénio.

15 Degradação das porfirinas e do heme:
O grupo heme é degradado principalmente no baço, fígado e medula óssea, em dois passos: 1) Degradação a biliverdina pelo complexo enzimático heme oxigenase (HO), com libertação de Fe2+ e CO. Nota: geralmente o ferro é oxidado antes da degradação, pelo que geralmente chega hemina ao complexo HO, sendo é reduzida a heme pelo NADPH. Ocorre com duas oxigenações e utilização de mais uma molécula de NADPH, que permite libertar o ferro, o monóxido de carbono e a biliverdina. 2) Conversão da biliverdina a bilirrubina por acção da biliverdina redutase.

16 Degradação das porfirinas e do heme:

17 Destino dos produtos de degradação:
O ião Fe2+ liga-se à ferritina, que o transporta no sangue, podendo ser reutilizado na formação de novos eritrócitos; O monóxido de carbono é produzido em concentrações não-tóxicas, tendo funções anti-oxidantes, de vasodilatação e de regulação da síntese de neurotransmissores; A bilirrubina é encaminhada para os hepatócitos, onde é processada para ser secretada na bílis. É também um anti-oxidante muito poderoso, existente em pequenas concentrações nos tecidos.

18 Transporte, conjugação e secreção da bilirrubina (1):
A bilirrubina é praticamente insolúvel no plasma sanguíneo, pelo que são necessários mecanismos que permitam o seu transporte e transformação. 1) Transporte: A bilirrubina é transportada pela albumina sérica através do plasma sanguíneo desde os locais de formação até aos hepatócitos; A albumina sérica tem dois locais de ligação à bilirrubina, de alta e baixa afinidade; A bilirrubina desliga-se da sua carreadora na face sinusoidal dos hepatócitos e entra nestes por difusão facilitada.

19 Transporte, conjugação e secreção da bilirrubina (2):
A bilirrubina associa-se à ligandina no citosol, que a transporta até ao retículo endoplasmático liso dos hepatócitos para se dar a conjugação com ácido glicurónico, formando-se bilirrubina diglicurónido, que é um composto solúvel em água; Reacção catalisada por glicuronosil transferases. Estrutura da bilirrubina diglicurónido.

20 Transporte, Conjugação e Secreção da bilirrubina (3):
A bilirrubina diglicurónido sai dos hepatócitos para os canalículos biliares, por transporte activo primário, pela proteína MOAT. Estes canalículos terminam no ducto biliar e a bilirrubina diglicurónido é secretada através da bílis no duodeno. A conjugação e a secreção são um sistema conjugado.

21 Excreção da bilirrubina:
Quando a bilirrubina diglicurónido atinge a porção terminal do íleon e o intestino grosso, as beta-glicuronosidases produzidas pela flora fecal removem os grupos glicurónido e reduzem a bilirrubina em vários compostos, sendo o principal o urobilinogénio, uma molécula incolor. O urobilinogénio pode seguir várias vias: Reabsorção na corrente sanguínea e nova secreção através da bílis – ciclo enterohepático do urobilinogénio; Reabsorção na corrente sanguínea e transformação no rim (via urinária); Degradação no intestino (via fecal).

22 Produtos finais da degradação:
Degradação intestinal do urobilinogénio: A flora fecal realiza a oxidação do urobilinogénio em estercobilina, pigmento de cor vermelha-acastanhada, excretada através das fezes. Degradação renal do urobilinogénio: O urobilinogénio, ao chegar ao rim, é convertido em urobilina, um pigmento amarelo, sendo excretada pela urina.

23 Esquema-resumo:

24 Mecanismos reguladores (1):
Transcrição do gene da heme oxigenase: Há pelos menos 3 tipos de heme oxigenases no organismo, sendo a mais importante, a HO-1, regulada através da transcrição do gene. A transcrição do gene da HO-1 é activada em situações de stress, hiperoxia ou hipoxia, exposição a UV e choque térmico. A HO-2 está presente no cérebro e o seu gene é continuamente transcrito. Regulação da enzima heme oxigenase: A heme oxigenase é activada pela presença do heme, logo é uma enzima induzida pelo substrato.

25 Mecanismos reguladores (2):
Transporte, conjugação e secreção da bilirrubina: A bilirrubina liga-se preferencialmente ao local de alta afinidade da albumina sérica, pelo que o excesso liga-se fracamente ao local de baixa afinidade, e pode difundir-se; Inibição competitiva do local de alta afinidade realizada por antibióticos; A passagem para o ducto biliar da bilirrubina conjugada é realizada por transporte activo saturável, pelo que é o passo limitante de todo o processo; A indução da conjugação e secreção são operadas pelas mesmas substâncias (Exº: fenoarbital).

26 Anomalias da degradação:
Hiperbilirrubinémia é o excesso de concentração de bilirrubina no sangue, que causa icterícia. As principais causas de hiperbilirrubinémia são: má secreção biliar, hepatite e anemia hemolítica. É fisiológica nos recém-nascidos que não chegaram a produzir bilirrubina diglicurónido.

27 Destoxificação hepática:
A exposição diária do organismo a diversas substâncias tóxicas, principalmente através de ar, água e alimentos leva a que seja essencial metabolizar essas substâncias para evitar a sua acumulação e consequente disfunção dos órgãos; As principais substâncias tóxicas para o nosso organismo são: Metais pesados; Medicamentos; Álcool; Pesticidas/Herbicidas; Aditivos alimentares; Solventes orgânicos; Produtos finais de algumas vias metabólicas (Exº: NH3)

28 O fígado é o principal órgão responsável por filtrar todas as toxinas produzidas pelo organismo (endógenas), além das provenientes do meio externo (exógenas); O mecanismo de destoxificação dá-se através da filtragem do sangue: Quase todas as substâncias tóxicas são eliminadas (do sangue) quase por completo na primeira passagem pelo fígado.

29 Esquema-resumo da destoxificação hepática:

30 Fase I da destoxificação:
Nesta fase, as substâncias sofrem transformações metabólicas para posteriormente (fase II) a sua eliminação se tornar possível  acção dos citocromos P450.

31 Fase II da destoxificação:
Nesta fase, as toxinas alteradas na fase I conjugam-se com alguns grupos químicos hidrossolúveis, tornando-se excretáveis:

32 Citocromo P450 (CYP):

33 Citocromos P450: Elementos de uma vasta família de Hemoproteínas ;
O nome “Citocromo P450” deriva do facto de ser um conjunto de proteínas celulares (cytos) coloridas (cromos), absorvendo luz na gama dos 450nm (quando o Ferro do grupo Heme se reduz); Em geral, estão associados a cadeias de transporte de electrões; A maioria dos CYP é formada por 400 a 500 aminoácidos, dos quais cerca de 55% são de natureza apolar; Estão presentes nas mitocôndrias e no retículo endoplasmático das células de órgãos como o fígado ou o rim.

34 Tipos de citocromos P450: Existem muitos tipos de CYP, podendo destacar-se os seguintes: Não representados na tabela, os CYP da subfamília 4A são extremamente importantes no metabolismo de ácidos gordos (eg. araquidónico);

35 São monoxigenases mistas (ou hidroxilases), catalisando reacções do tipo:
sendo, neste caso, substituído por NADPH + H+ ou por NADH + H+;

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37 Funções dos citocromos P450:
Desempenham um papel fundamental em: Biossíntese/degradação de hormonas esteróides e dos sais biliares; Metabolismo de numerosos xenobióticos  DESTOXIFICAÇÃO HEPÁTICA. Exº: Metabolismo do acetaminofén: O CYP2E1 metaboliza o Acetaminofén, dando origem a NAPQI que é hepatotóxico.

38 Mecanismo de acção dos citocromos P450:

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40 Exemplo: Metabolismo da cafeína:

41 Metabolismo do etanol (1):
Nos hepatócitos: O etanol pode ser convertido em triacilgliceróis.

42 Metabolismo do etanol - esquema:

43 Metabolismo do etanol (2):
Excesso de NADH (derivado do consumo excessivo, mas não habitual de álcool): Inibição de processos que necessitem de NAD+ (eg. gliconeogénese e oxidação de ácidos gordos)  acumulação de triacilgliceróis; Libertação de acetaldeído que, quando ligado a grupos funcionais de alguns compostos importantes “ressaca” Se o consumo de álcool for frequente e exagerado, o organismo cria um sistema de eliminação alternativo  MEOS (microssomal ethanol oxidation system), que gasta poder redutor em vez de produzir  CYP.

44 Pessoas que bebem habitualmente, eliminam o etanol mais depressa e perdem peso, em vez de ganhar, sob a agravante de haver destruição progressiva do fígado (cirrose, cancro); Note-se que o CYP2E1 tem o Etanol como indutor, e por metabolizar Acetaminofén, dá origem a NAPQI que é hepatotóxico  excessos de etanol levam à hepatotoxidade no fígado; O metabolismo microssomal do etanol é comum ao sistema de destoxificação de alguns fármacos.

45 Consumo de álcool e alterações hepática: