SO 14 2010/2011 Cátia Faria Cátia Cristina Clara Pardinhas Cláudia Pinto TURMA 1 Carolina Folques Alves Carolina Abreu Catarina Parra Catarina Silva Interacções.

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1 SO 14 2010/2011 Cátia Faria Cátia Cristina Clara Pardinhas Cláudia Pinto TURMA 1 Carolina Folques Alves Carolina Abreu Catarina Parra Catarina Silva Interacções medicamentosas Exemplo Baseado no Álcool

2 Índice Interacções medicamentosas, exemplo baseado no álcool O que são xenobióticos? Metabolismo dos xenobióticos Qual a função do citocromo P450? O que são interacções medicamentosas? Quais os mecanismos? Como é metabolizado o álcool? 1 2 5 3 4 6 Interacções associadas ao álcool

3 O que são Compostos químicos estranhos a um organismo ou sistema biológico XENOBIÓTICOS o Componentes alimentares o Toxinas ambientais o Fármacos o Drogas de abuso

4 Variabilidade individual Factores ambientais Estilo de vida Constituição genética Algumas doenças como cancro, doença de Parkinson, fadiga crónica, alterações do sistema imunitário Destoxificação de xenobióticos influenciada por: INEFICIÊNCIA Doenças crónicas A disfunção hepática prejudica a destoxificação

5 FÍGADO Apresenta várias enzimas e complexos enzimáticos especializados Monoxigenases do complexo CYP Redutases Esterases Transferases Epiteliais Tracto gastrointestinal Pulmões Rins Pele CÉLULAS Metabolismo dos Xenobióticos Onde ocorre?

6 Metabolismo dos xenobióticos Quais as etapas? Os xenobióticos lipossolúveis interagem muito prontamente com os lípidos componentes das biomembranas e não podem ser excretadas, a não ser que passem por um processo de aumento da sua solubilidade em água - A biotransformação

7 Um grupo funcional, como um grupo -OH, é introduzido ou exposto, no xenobiótico por citocromos P450 (entre outras enzimas). Metabolismo dos xenobióticos Fase I Biotransformação – Fase I

8 Modificação estrutural do fármaco resulta em: Inactivação Activação farmacológica da substância Caso dos pró-fármacos Formação de metabolitos tóxicos (carcinogéneos) Metabolismo dos xenobióticos Fase I Biotransformação – Fase I ponto de ataque para o sistema conjugador, que fixa a ele um substituto maior, como um grupo glucuronil, sulfato ou acetil

9 Metabolismo dos xenobióticos Fase II Biotransformação – Fase II Conjugação com substâncias endógenas  Ácido glucorónico  Sulfato  Glutationa  Aminoácidos  Acetato Facilita excreção

10 Metabolismo dos xenobióticos Biotransformação Oxidação – citocromo P450 Oxidação – outros Redução Hidrólise Hidratação Isomerização Miscelâneas Glucuronidação/ Glucosidação Sulfatação Metilação Acetilação Conjugação com aminoácidos Conjugação com glutationa Conjugação com ácidos gordos Condensação Exportação FASE IFASE IIFASE III Os processos das fases I e II, são independentes ou seja, o fármaco pode sofrer apenas reacções de fase I ou de fase II, ou as duas, sequencialmente

11 Superfamília de enzimas, as mono-oxigenasases Cataliza o metabolismo oxidativo de uma grande variedade de substratos (endógenos e exógenos) Grupo mais versátil das chamadas enzimas metabolizadoras de fármacos – Fase I CYP é uma proteína (tem grupo prostético heme ou grupo ferro-porfirina) O seu cofactor é o NADPH Codificadas por genes polimórficos Variantes alélicas influenciam actividade catalítica Abundantes no fígado Citocromo P450 O que é?

12 Citocromos P450 Isoformas indutíveis e não indutíveis A indução pode reduzir a concentração de alguns fármacos no plasma, por aumentar a actividade de destoxificação.

13 Citocromo P450 Os genes CYP Desenvolvimento da célula/organismo Identidade ou fenótipo de tecido em causa Acção de agentes reguladores endógenos e exógenos (como agentes químicos indutores ou repressores) Estado hormonal e nutricional Condiciona a expressão de um vasto nº de genes que codificam o citocromo P450

14 Inibição por formação de complexos inactivos com o citocromo P450 Inibição por co-substratos competitivos/não competitivos Inibição através da destruição do citocromo P450 hepático Diminuição da síntese Falta de cofactores Inibição do metabolismo de xenobióticos

15 Medicamento Alimentos Tabaco, drogas de abuso Insecticidas, produtos de limpeza, cosméticos Interacções medicamentosas Influência recíproca de um medicamento com outra substância Medica mento Outra substân cia Efeito inesperado

16 Interacções medicamentosas Influência recíproca de um medicamento com outra substância Respostas decorrentes da interacção Potencialização do efeito terapêutico Nenhuma modificação no efeito desejado do medicamento Redução da eficácia Aparecimento de reacções adversas Distintos graus de gravidade

17 Interacções medicamentosas  Inúmeras possibilidades teóricas de interferência entre medicamentos  Factores relacionados com o indivíduo o Idade o Constituição genética o Estado fisio-patológico o Tipo de alimentação  Administração do medicamento o Dose o Via o Intervalo o Sequência de administração

18 Interacções medicamentosas Interacções físico-químicas As interações físico-químicas ocorrem fora do paciente pois, entre drogas diferentes podem ocorrer numerosas incompatibilidades, que levam a reações quando estas são misturadas em infusão intravenosa, frascos ou seringas, podendo ocasionar a inativação dos fármacos em questão Interacções terapêuticas Interacção Farmacocinética Interacção Farmacodinâmica

19 Interacção Farmacocinética Interacção Farmacodinâmica  Interferem no perfil farmacocinético do medicamento  Pode afectar o padrão de absorção, distribuição, metabolização ou excreção  Modificam a magnitude e duração do efeito  A resposta final do medicamento é preservada  Causa modificação do efeito bioquímico ou fisiológico do medicamento  Ocorre no local de acção dos medicamentos (receptores farmacológicos) ou através de mecanismos bioquímicos específicos

20 Interacções medicamentosas GRUPOS DE RISCO  Idosos  Portadores de doenças crónicas  Usuários de dispositivos para infusão de medicamentos intravenosos ou de sonda enteral  Insuficientes renais, hepáticos, cardíacos ou respiratórios  Doentes com hipotireoidismo  Diabetes descompensada

21  Grande capacidade de interacção  2-10% absorvido é eliminado sem alterações  90-98% é oxidado no organismo (fígado) Como é metabolizado o álcool?

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23 Variedade de isoenzimas que oxidam álcoois de diferentes tamanhos de cadeia (classes 1 a 5) Presentes no citosol Não possuem mecanismos de regulação Classe 1 – mais específicas para o etanol e mais abundantes Classe 4 – mucosa gástrica  atividade 60% reduzida nas mulheres Álcool Desidrogenase

24 Como é metabolizado o álcool? Sistema Microssomal de Oxidação do Etanol (SMOE) De 10 a 20% do etanol ingerido Aumenta com o aumento da ingestão Induzível pelo alcoolismo crónico

25 Metabolismo do álcool Sistema Microssomal de Oxidação do Etanol (SMOE) H2O Radicais livres Produz: Proteínas do complexo do citocromo P450 (CYP2E1) NADPH O2 Necessita:

26 Metabolismo do álcool  Utilizada em menor quantidade, quando há necessidade de reduzir H 2 O 2  Ocorre nos peroxissomas  Não produz NADH Catalase

27 Interacções associadas ao álcool  Álcool pode interferir com fármacos metabolizados por enzimas do sistema hepático microssomal Consumidor agudo Competição álcool/fármaco Metabolismo do fármaco Risco de Sobredosagem Consumidor crónico Actividade microssomal (Indução) Metabolismo do fármaco no citocromo Concentrações plasmáticas Interacções farmacocinéticas ao nível do sistema hepático microssomal

28 Interacções associadas ao álcool Interacções farmacocinéticas ao nível do sistema hepático microssomal Aula T13 (BQ II)

29 Aumenta a produção de NAPQ1 Aumenta a toxicidade hepática induzida por xenobióticos como o paracetamol Consumo de bebidas alcoólicas Induz CYP2E1

30 Interacções associadas ao álcool Fármacos que inibem a Aldeído Desidrogenase (ALDH)

31 Interacções associadas ao álcool Fármacos que inibem a Aldeído Desidrogenase (ALDH) Dissulfiram Usado para encorajar a abstinência em doentes alcoólicos que decidiram parar de beber o Rubor o Náuseas o Vómitos o Palpitações o Hipotensão o Taquicardia o Cefaleias o Colapso cardiovascular o Convulsões o Morte Acetaldeído

32 http://old.dqb.fc.ul.pt/cup/44324/pdfbiotox/aula12.pdf http://old.dqb.fc.ul.pt/cup/44324/pdfbiotox/aula9.pdf http://www.news-medical.net/health/Xenobiotics-and-Redox-Metabolism-(Portuguese).aspx https://www.saudedireta.com.br/docsupload/1284825419v35n1a04.pdf http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/multimedia/paginacartilha/docs/intMed.pdf http://www.fcf.usp.br/Ensino/Graduacao/Disciplinas/Exclusivo/Inserir/Anexos/LinkAnexos/etanol_07_parte_2.pdf https://www.saudedireta.com.br/docsupload/1285458165INTERACAO_ALCOOL_2.pdf http://www.ordemfarmaceuticos.pt/xFiles/scContentDeployer_pt/docs/doc2227.pdf http://old.dqb.fc.ul.pt/cup/44324/pdfbiotox/aula12.pdf http://www.marvial.oi.com.br/engqui/topicos/quimbiol08.html http://old.dqb.fc.ul.pt/cup/44324/pdfbiotox/aula17.pdf http://interacoesmedicamentosas.com.br/info/imabsorc.php DEVLIN, Thomas M.; Textbook of Biochemistry With Clinical ; Wiley-Liss, 5th Edition, 2002 BAYNES, John W., DOMINICZAK, Marek H.; Medical Biochemistry; Elsevier, 2nd Edition, 2007 Aula teórica 13 (BQ II) Bibliografia

33 Interacções Medicamentosas Exemplo baseado no álcool