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Farmacogenética Farmacogenômica
A promessa da medicia personalizada
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Farmacogenética Estudo de como as diferenças genéticas de um único gene influenciam a variabilidade da resposta aos medicamentos. (eficácia e toxicidade) Farmacogenômica Estudo de como as diferenças genéticas de múltiplos genes (genoma) influenciam a variabilidade da resposta aos medicamentos. (eficácia e toxicidade)
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O Conceito de Farmacogenética
Pharmacogenomics: Challenges and Opportunities - © 2006 American College of Physicians - Ann Intern Med. 2006;145:
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Potencial da Farmacogenômica
Pacientes com o mesmo diagnóstico 1 2 Respondedores ou não predispostos a toxicidade Não respondedores ou resp. tóxicos Tratamento com droga alternativa ou dose alternativa Trat. com droga e dose convencionais
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O Fundamento de Farmacogenômica: Diferenças no código genético entre as pessoas
Mutação: diferença no código de DNA que ocorre em menos de 1% da população Frequentemente associada com doenças raras. - fibrose cística, anemia falciforme, doença de Huntington Polimorfismo: diferença do código de DNA que ocorre em mais de 1% da população Um polimorfismo único é menos provável de ser a principal causa de uma doença. Polimorfismos muitas vezes não têm impacto visível na clínica
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Distribuição Normal Frequência Atividade
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Distribuição Polimórfica
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Eficácia
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Reações Adversas – Efeitos Colaterais
56% das drogas que causam EC são metabolizados por enzimas de fase I (altamente polimórfica, dos quais 86% são P450 CYP. Apenas 20% dos fármacos associados com EC são substratos para as enzimas não polimórficas. EC causam ~ mortes / ano nos EUA. Até 7% de todas as internações hospitalares no Reino Unido e Suécia são devido aos EC. Os EC custam a sociedade americana 100 bilhões dólares.
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Farmacogenética Alvos do medicamento Transporta-dores
Enzimas metabolisadoras Farmacodinâmica Farmacocinética Variabilidade na eficácia ou toxicidade
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Farmagenômica Distribuição Absorção Excreção Farmacogenômica
Afinidade do receptor pela droga Droga atuando em produtos gênicos Curr Probl Cardiol, May 2003
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Polimorfismos Genéticos
Farmacocinética Farmacodinâmica Transportadores Ligação em proteínas plasmáticas Metabolismo Receptores Canal de íons Enzimas Anticorpos
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Reações de fase I e fase II
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Vias de metabolismo das drogas
Fase I: oxidação redução hidrólise Fase II: glucuronidação (hidrosol.) sulfatação (hidrosol.) acetilação metilação
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Reações de Fase I Converte os xenobióticos a um produto mais polar (hidrosolúvel) e ou mais reativo por expor ou inserir um grupo polar como: radical hidroxila entre outros. Pode ativar drogas.
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Reações de Fase II Aumenta a solubilidade por conjugação da molécula do xenobiótico com radicais tais como glucuronato, sulfato, acetato, glutationa, glicina e grupos metila. Costumam ser reações mais rápidas. Na sua maioria são reações para excreção não para ativação.
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Polimorfismos no metabolismo
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Enzimas do Citocromo P450 (CYP450)
Sistema enzimático mais importante. Biosíntese e degradação de compostos endógenos ( esteróides, lipídios, vitaminas) Degradação de compostos exógenos (dieta, ambiente, medicação) Altamente polimórfica.
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UDP-GLUCURONOSILTRANSFERASE
Previne o acúmulo de compostos lipofílicos e inicia a sua eliminação por meios mais hidrofilicos. Conjuga o radical hidrofílico glucurônico do UDPGA Duas famílias: UGT1A1 e UGT2A/ 2B Membros do UGT1A são todos codificados pelo mesmo locus gênico. UGT2 são codificados por diversos genes duplicados.
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Tamoxifeno
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É o mais comum entre as mulheres.
Câncer de Mama É o mais comum entre as mulheres. Fatores de risco: - História Familiar - Nuliparidade - Menarca precoce - Envelhecimento - Histórico pessoal Impactos: 12% irão sofrer da doença. 3.5% irão morrer desse tipo de câncer.
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Tratamento do cancer hormônio dependente
TAMOXIFENO Seletivo para o receptor de estrógeno Atua como anti-estrógeno no tecido mamário – agonista. Dose: 20mg/dia por 5 anos. Tratamento do cancer hormônio dependente
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CYP2D6 ER MTHFR Leiden Protrombina
Perfil TAMOXIFENO CYP2D6 ER MTHFR Leiden Protrombina
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1. Gene Citocromo P450 2D6. Ativação da droga
2. Gene Receptor de Estrógeno (RE-Pvu e RE-Xba) – A presença destes polimorfismos no gene RE está associada com a menor disponibilidade de sua enzima, podendo estar associada com a absorção do Tamoxifeno. 3. Gene Metilenotetrahidrofolato Redutase (Ala222Val) – A presença do polimorfismo no gene MTHFR está associada com baixos níveis de folato, o que pode modificar a resposta tumoral ao tratamento com Tamoxifeno, uma vez que a atividade da droga é depende da interação com o metabolismo do folato. 4. Gene Fator V de Leiden (Arg506Gln) – A ocorrência deste polimorfismo está associada com o aumento do risco para trombose. Entretanto, o impacto desse risco pode diferir, dependendo da idade, consumo de certos medicamentos, hormônios, estilo de vida, etc. 5. Gene Protrombina (G20210A) – A presença do polimorfismo pode estar relacionada ao risco de embolia pulmonar e trombose venosa cerebral, sendo que alguns estudos sugerem também o risco de trombose arterial.
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Farmacogenética
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ESR1, ESR2 Perda do exon 5 = ERd Receptor mutado Não é reconhecido pelo tamoxifeno
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CYP2D6 Alelo Normal CYP2D6*1 enzima com atividade catalítica
Alelos mutantes CYP2D6*2, *33,* Normal CYP2D6*4, * Reduzido CYP2D6*3, *5, * Não funcional CYP2D6 2X, Aumentada
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Anti-estrogênica de segunda geração
Outras drogas alternativas Anti-estrogênica de segunda geração A.Não esteroidal: Raloxifeno. Similar ao tamoxifeno. B. Esteroidal: Antiestrôgeno puro (goserelina). Reduz os efeitos colaterais do tamoxifeno e aumenta a eficácia. Segunda escolha.
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Outras drogas alternativas
Inibidores de aromatase O Mais usado: anastrozol, letrozol, formestano. Ação: supressão química Bloqueia a síntese de estrógenos. Pós-menopausa.
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5FU DPD TS MTHFR
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Irinotecano UGT
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platinas GST ERCC XRCC
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metrotexato MTHFR TS
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raloxifeno UGT ER
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Inibidores de aromatase
CYP19A1
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Futuro da Farmacogenetica Farmacogenômica
SNP ……. G G T A A C T G …… ……. G G C A A C T G …... Existe cerca de 3milhões de SNPs atualmente conhecidos
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Pcts com eficácia em clinical trials Pcts sem eficácia em clinical trials Preditivo de eficácia Preditivo de não eficácia
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