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Daniel Damiani, 2010.. Epidemia da Obesidade. Visão Geral do Controle Cerebral. Sensores Nutricionais. Centro Integrador: Hipotálamo. Integração Neuronal.

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1 Daniel Damiani, 2010.

2 Epidemia da Obesidade. Visão Geral do Controle Cerebral. Sensores Nutricionais. Centro Integrador: Hipotálamo. Integração Neuronal. Centros Superiores de Integração.

3 Atualidade: Epidemia de obesidade. Estilo de vida. Genética. Padrão alimentar atual. Doença das morbidades: DM tipo 2. HAS. Dislipidemia. Aterosclerose. AVE. IAM. Apnéia do sono. Depressão. Impotência. Neoplasias.

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6 * Gasto nos EUA: 100 bilhões de dólares ao ano. * 400 mil mortes nos EUA, em 2000.

7 Homem Ancestral vs. Atual. Proteções contra a perda de peso. Grande porção do SNC é dedicado ao acúmulo de energia. Controle muito complexo. Diversos sinalizadores neuronais e periféricos: trato gastrointestinal. Integração neuroendócrina ampla. Participação límbica, pré-frontal, complexo amigdalóide, tronco encefálico, nervo vago,...

8 AferênciaIntegraçãoEferência

9 Órgãos do sentido: Visão. Audição. Paladar. Olfato. Tato. Hormônios sinalizadores. Vias da recompensa. Sensores intestinais: Orais, Gástricos, Entéricos, Portais, Hepáticos, Pancreáticos...

10 Hipotálamo. Núcleo Arqueado. Núcleo Lateral. Núcleo Paraventricular. Tronco Encefálico: núcleo dorsal do vago, NTS,... Giro do Cíngulo. Córtex Pré-frontal. Córtex Orbitofrontal. Complexo amigdalóide. Núcleo accumbens. Núcleo lentiforme. Tálamo.

11 Musculatura esquelética: agente efetor da ação. Sistema Nervoso Autônomo Entérico. Eixo Hipotálamo-Hipofisário.

12 Exerce grande influencia no metabolismo do organismo. Simples fato de diminuir a duração do ciclo sono- vigília, aumenta a oportunidade de alimentar-se. Falta de sono relaciona-se à obesidade. Durante a gestação e lactação também observamos alterações metabólicas. Crianças requerem mais energia para crescer, logo, possuem alterações metabólicas.

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14 Tudo o que é ingerido e absorvido, é informado ao sistema nervoso: Hormônios circulantes – via sangüínea. Vias nervosas sensoriais – basicamente, via vagal. Paladar: Doce, amargo, salgado, unami (saboroso) e azedo. Na medida que aumentamos a concentração dos sabores, todas as papilas respondem simultaneamente, perdendo sua seletividade.

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16 Estômago:...longe de ser apenas um reservatório... Presença do alimento estimula terminações aferentes vagais. Detectam a secreção local de hormônios: grelina e leptina. Leptina: produzida pela mucosa gástrica = ANOREXÍGENA. Grelina: secretada pelas glândulas oxínticas = OREXÍGENA. Estimula o apetite pela inibição vagal. Secretada na ausência de alimento no interior do estômago.

17 Intestino Delgado: Jejuno... Inervação vagal ampla: sensibilidade aos produtos da absorção. Proteínas e Lipídios ativam o nervo vago através da liberação de CCK. Glicose quase não é sinalizada por CCK, especula-se que sua sinalização ao vago, seja feita pelo receptor 5HT3 (células enteroendócrinas). Glicose = aumento de 5HT = estímulo à via da recompensa!

18 Intestino: Íleo, Cólon e Reto Nessas regiões encontramos a produção de peptídeo YY (PYY) e peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1). PYY é liberado na circulação e rapidamente clivado pela dipeptidil peptidase IV em PYY3-36. PYY3-36 atua no receptor Y2 = ANOREXÍGENO. Sua outra forma: PYY1-36 atua nos receptores Y1 e Y5 com efeito OREXÍGENO. Parece que o PYY possui sua maior atividade na saciedade à proteínas e não a carboidratos. PYY3-36 atravessa a BHE inibindo o apetite, atuando no núcleo arqueado.

19 Intestino: Íleo, Cólon e Reto GLP-1 é estimulado por todos os 3 macronutrientes. GLP-1 atua sobre o pâncreas na estimulação à secreção de hormônios bem como no esvaziamento gástrico. GLP-1 é um regulador glicêmico. GLP-1 é ANOREXÍGENO. GLP-1 atua sobre seu receptor de GLP-1 aumentando o cálcio citossólico e ativação do nervo vago.

20 Veia Porta: Ácidos graxos de cadeia longa são absorvidos e atingem os vasos linfáticos. Os demais nutrientes vão à veia porta. A parede da veia porta possui inervação vagal – glicossensores. Glicossensores portais: são ANOREXÍGENOS à proteínas. Promovem gliconeogênese.

21 Fígado: Órgão que informa sobre a disponibilidade de nutrientes. Alterações na oxidação dos ácidos graxos e de ATP se refletem na membrana dos hepatócitos ativando o nervo vago.

22 Pâncreas: Insulina e Amilina informam ao hipotálamo sobre a disponibilidade de glicose. Insulina atua diretamente sobre o córtex cerebral e hipotálamo. Insulina é ANOREXÍGENA. Amilina atua na área postrema com efeito ANOREXÍGENO além de diminuir o esvaziamento gástrico.

23 Tecido Adiposo: Adipócito... Maior local de reserva energética. Além de liberar leptina, o tecido adiposo secreta: citocinas tais como IL-1 e α-TNF; todas com grande capacidade de estimulação vagal. Adiponectina: estimulada pelas tiazolidinedionas (via PPAR gama) e inibida pelas catecolaminas, glicocorticóides e TNF. AUMENTA a sensibilidade à insulina = ANOREXÍGENA.

24 Identificação: Secreção pelo tecido adiposo. In vivo: Detecção de adipocinina maior nos capilares venosos do tecido adiposo que no sangue arterial. 15 adipocininas foram identificadas.

25 SHARMA & CHETTY, 2005SHARMA & CHETTY, 2005 TNF α TNF α Resistina Resistina Adiponectina Adiponectina IL-6 IL-6 PAI-1 PAI-1 Leptina Leptina AGL AGL Angiotensinogênio Angiotensinogênio VisfatinaVisfatina IL- 1 IL- 1

26 Proteína de 30 kDa com 230 Aa. 2 receptores: AdipoR1: expresso músculo – grande afinidade domínio globular. Adipo R2: presente no fígado e fixa 2 formas. Atividade diferente depende do órgão e do tipo receptor!

27 Antidiabético: aumenta sensibilidade a insulina. Fígado: Forma hexamérica e multimérica estimulam fosforilação do receptor de insulina e oxidação dos AG, diminuem a gliconeogênese. Músculos: trímero estimula utilização de glicose e oxidação AG. Defeito da oligomerização pode originar DM tipo2.

28 Captação de glicose (músculos) Captação de glicose (músculos) Glicemia Glicemia ü xidação lipídica ü Oxidação lipídica ü Sensibilidade à insulina ü Gliconeogênese (fígado) ü Expressão, proliferação de moléculas de adesão (artéria) ü Adesão, proliferação, fagocitose e deposição de lipídeos em monócitos

29 Proteína de 12kDa. Faz parte de uma família de moléculas encontradas nos sítios inflamatórios. Secretada como dímero, mas existe também como molécula de alto peso molecular. Não tem receptor identificado.

30 Resistência a insulina: reduz utilização de glicose músculo e aumenta produção hepática. Porem a relação entre resistina e DM2 não esta claramente estabelecida no homem. Regulação: Indução: corticóides, testosterona, Hormônio crescimento, IL-1, IL-6, TNF Inibição: ligante PPAR, insulina, epinefrina.

31 Produzida TA abdominal e secundariamente fígado, músculo esquelético, linfócitos e medula óssea (chamado de fator acelerador de colônia de célula pré B – PEBF). Relação entre [sangue] e IMC. Função endócrina semelhante a insulina: fixa e ativa receptor de insulina (mas níveis sangue só 3-10% da insulina). Função autócrina/parácrina potencial: adipogênese.

32 McGill JB et al. Diabetes. 1994;43: PAI-1 aumenta com - hiperinsulinemia - hiperinsulinemia - hipertrigliceridemia - hipertrigliceridemia PAI-1 inibe a fibrinólise e assim, juntamente com o fibrinogênio funciona como perpetuador do estado protrombótico.PAI-1 inibe a fibrinólise e assim, juntamente com o fibrinogênio funciona como perpetuador do estado protrombótico. Aumenta risco de IAM, AVEi, tromboembolias.Aumenta risco de IAM, AVEi, tromboembolias. PAI-1: INIBIDOR DO ATIVADOR DE PLASMINOGÊNIO –1

33 Descrita em Liberada pelas células enteroendócrinas: duodeno e íleo. Derivado do pró-glucagon. Células L-intestinais e cerebrais produzem a porção N- terminal intacta do pró-glucagon = Glicentina + OXM + GLP-1 e GLP-2. OXM é ANOREXÍGENA, tal como o PYY3-36, obestatina, leptina, CCK, GLP-1 e glicentina. Atua em receptores GLP-1 e GLP-2. Ativam POMC/CART e inibem NPY/AgRP.

34 Agonistas: delta 9 THC, nabilona e drabinol. Agonistas endógenos: Anandamida e 2AG. Receptores: CB1 (tecidos) e CB2 (células imunológicas). Receptores acoplados à proteína G: Inibem adenilato ciclase. Aumentam influxo de potássio. Agem como mensageiros cerebrais retrógrados: Estímulo inicia-se no neurônio pós-sináptico = ativação de fosfolipases = síntese canabinóide. Liberação na fenda sináptica ativa os CB1 pré-sinápticos. Ação parácrina e autócrina.

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37 São rapidamente degradados pelas enzimas: N-Acilfosfatidiletanolamina seletiva: FAAH. Lipase sn-1-diacilglicerol seletiva. Não são armazenados. Obesidade: diminuição da atividade da FAAH!!! Endocanabinóides aumentam os níveis de ACTH e diminuem de PRL e GH. Sistema relacionado à dependência de drogas e tabagismo!

38 Níveis de endocanabinóides aumentam na falta de alimentação. Endocanabinóides são OREXÍGENOS. Rimonabant é um antagonista seletivo CB1 = ANOREXIA (principalmente aos doces). Mecanismo de ação dos endocanabinóides: 1. Sistema mesolímbico: reforço e incentivo à busca de alimentos = prazer! 2. Via hipotálamo: aumentam os moduladores orexígenos. 3. SNC-SNA Entérico: controlam lipogênese / ganho de peso.

39 Efeitos do Bloqueio CB1: ANOREXÍGENO!!!

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41 Sinais informam o hipotálamo sobre: Quantidade de glicose disponível (sérica). Quantidade de reserva energética armazenada na forma de gordura. Hipotálamo é um centro primário de informação, NÃO sendo o único a regular o metabolismo! Núcleo Arqueado: Possui receptores para leptina / insulina. Uma vez ativados, esses receptores inibem os potentes neurônios OREXÍGENOS: NPY / AgRP. Outro grupo de neurônios, estes ANOREXÍGENOS: POMC / CART.

42 Núcleo Arqueado: POMC é uma molécula precursora do α-MSH. Neurônios inibitórios do apetite (POMC/CART) e estimuladores (NPY/AgRP) estão em constante comunicação. Neurônios NPY produzem GABA que atuam sobre os neurônios POMC via receptores Y1 e GABA. NPY/AgRP e POMC/CART são sensíveis ao plasma, produtos de absorção intestinal e reserva de glicogênio e gordura. Ambos os grupos neuronais possuem receptores para leptina.

43 Núcleo Arqueado: Leptina: estimula POMC/CART e inibe NPY/AgRP. Receptor Leptina: Receptor de Citocina 1: sistema transdutor Janus-quinase. JAK-STAT. Indução de Stat 3. PI3K (restrição alimentar) Ativação intracelular: ERK, PI3K (restrição alimentar) e AMPc/PDE3B. Tanto a leptina quanto a insulina atuam sobre a PI3K.

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45 P5: 5 dias de vida. P10: 10 dias de vida. P15: 15 dias de vida.

46 Núcleo Arqueado: Diversas sinalizações gastrointestinais alcançam o hipotálamo: GLP-1, Grelina e PYY. Grelina (via vagal): estimula NPY/CART através do receptor do secretagogo de GH (GHS-R). PYY3-36 (via vagal): inibe o NPY/CART através do receptor Y2.

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48 Tubo Digestivo Hipotálamo Cólon e Reto Jejuno/ÍleoDuodenoEstômagoBoca Pâncreas Fígado Veia Porta NPY AgRP POMC CART Glicossensores GrelinaLeptinaCCKGlicosePYY3-36GLP-1 β α Proteína Glicose Outros (?) Insulina Glucagon Amilina PP Tecido Adiposo Leptina Adiponectina IL-1 α-TNF GABA GLP1R 5HT3RY2R Via Vagal GLP1R CCK1RGHS-RJAK-STAT Hormônios Nutrientes Órgãos do Sentido Córtex Límbico Tálamo e Tronco Ínsula e Hipocampo Vias Autonômicas Núcleos Medulares mTOR AMPK V1-4 A1-2 S1-2 Córtex Orbitofrontal Via Recompensa

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51 Diversas vias neuronais convergem para alterar a excitabilidade neuronal, expressão de peptídeos e as conexões sinápticas. Integração Intraneuronal: AMPK (AMP ativado por quinase): trata-se de uma serina- treonina quinase que responde a alterações dos níveis de energia da célula. AMPK é sensível à relação AMP/ATP. AMPK é OREXÍGENO. AMPK é inibido pela insulina, glicose e leptina; enquanto que é estimulado pela grelina.

52 Integração Intraneuronal: mTOR (mammalian target of rapamycin): trata-se de um sensor energético que, nos tecidos periféricos, regula a síntese protéica, crescimento e divisão celular. No Hipotálamo o mTOR é sensível ao estado metabólico promovendo ANOREXIA. Há intensa integração entre o AMPK e mTOR.

53 Núcleo arqueado recebe diversas aferências do núcleo paraventricular e núcleo lateral do hipotálamo. Esses núcleos possuem diversos neuropeptídeos. AgRP atua sobre o receptor de melanocortina 3 (MC3R) e 4 (MC4R), sendo antagonista. α-MSH (POMC) atua no receptor de MC3 e MC4, sendo agonista. Essa concorrência pelo receptor é fundamental para a regulação metabólica. Deficiência do MC4R: hiperfagia, obesidade e hiperglicemia.

54 Núcleo lateral do hipotálamo: Possui muitos neuropeptídeos: hipocretina / orexina, MSH, neurotensina e histamina. Este núcleo projeta-se: NPY/AgRP e POMC /CART. Aferências para o núcleo lateral: Circuito da recompensa. Núcleo accumbens. Córtex orbitofrontal. Complexo amigdalóide. Área tegmentar ventral (VTA). Ínsula. NTS, locus ceruleus e núcleo parabraquial.

55 Núcleo paraventricular do hipotálamo: Realiza controle do eixo hipotálamo-hipófise. Controle de funções do SNA. Possui diversas conexões com tronco encefálico e com outros núcleos hipotalâmicos = coordenação entre SNA e alimentação.

56 Regulação metabólica vs. cognitiva do apetite. Hábitos. Religião. Crenças. Ambiente.

57 Cérebro aprimorou-se na habilidade de buscar alimentos. Participação: Pré-Frontal. Complexo Amigdalóide. Ínsula. Estas áreas recebem informações como: textura, cor, sabor, odor, localidade, contexto social, custo, benefício, prazer... Odor: atinge diretamente o córtex orbitofrontal.

58 Odor evoca informações espaciais. Olfato humano: Ortonasal: detecta alimentos prejudiciais ou benéficos. Retronasal: realiza a combinação da gustação com o sistema somatossensorial = sabor. Visão e audição passam por estruturas como tálamo e córtex orbitofrontal. Gustação atinge o córtex orbitofrontal via NTS, tálamo e ínsula. Informações metabólicas vão ao córtex orbitofrontal via sensores medulares e hipotálamo. Informações orais chegam ao córtex orbitofrontal via tálamo e córtex somatossensorial.

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61 Hipocampo e complexo amigdalóide registram as experiências com cada alimento. Representações polimodais. Alimento evoca representações no centro da recompensa. Amargo (tóxico) = emoção negativa. Doce = emoção positiva. Anencefálicos e descerebrados mostram expressões faciais quando em contato com alimentos prazerosos, mostrando que há outras áreas além do prosencéfalo para essa função.

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63 Núcleo accumbens e Pálido ventral também participam do apetite. Agonistas opióides (mu): voracidade alimentar (doces e gordura). Antagonistas opióides: reduzem o apetite. Sistema Endocanabinóide: receptor CB1. Bloqueio do receptor CB1 = ANOREXÍGENO.

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65 Desejo alimentar: Projeções dopaminérgicas: via mesolímbica. Leptina e insulina atuam indiretamente na via mesolímbica através do hipotálamo lateral (orexina e neurotensina) projetando-se para VTA. VTA forma com o núcleo accumbens o circuito da recompensa. Córtex pré-frontal direito: modula o comportamento alimentar, atenuando-o ou exacerbando-o, fazendo planejamento motor para aquisição e deglutição. Síndrome de Prader-Willi: aumento da atividade do córtex pré-frontal ventromedial quando enxerga a glicose = Hiperfagia e obesidade.

66 Inadequada sensibilidade aos nutrientes. Circuito da recompensa super-estimulado. Obesidade extrema: déficit da sinalização da leptina. Obesos: possuem elevadas taxas de leptina. Resistência à leptina ??? Animais sazonais a leptina baixa atua somente no inverno (precisam comer) não no verão. Hipóteses: dieta rica em gordura (triglicerídeos) lesa ou altera a permeabilidade da BHE, dificultando a sinalização da leptina.

67 Nos períodos de fome, os níveis de TG aumentam = supressão dos mecanismos anoréxicos. Resistência à Leptina: Ingestão de TG. Gravidez. Lactação: leite materno possui muito TG = Orexígeno (inibição da ação da leptina). Idade. Genética.

68 OBESIDADE E INFLAMAÇÃO Relação com função imune: Subalimentacao: imunossupressãoSubalimentacao: imunossupressão Obesidade: inflamação crônicaObesidade: inflamação crônica Tecido adiposo possui M0 e este número aumenta com obesidade: Interação entre linfócitos e adipócitos. Interação entre linfócitos e adipócitos. TA produz inúmeros fatores que regulam Sistema Imune. TA produz inúmeros fatores que regulam Sistema Imune.


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