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MARCADORES INFLAMATÓRIOS E RESISTÊNCIA INSULÍNICA NA OBESIDADE E SÍNDROME METABÓLICA Jacqueline I Alvarez-Leite Laboratório de Bioquímica.

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1 MARCADORES INFLAMATÓRIOS E RESISTÊNCIA INSULÍNICA NA OBESIDADE E SÍNDROME METABÓLICA Jacqueline I Alvarez-Leite Laboratório de Bioquímica Nutricional Departamento de Bioquímica e Imunologia Instituto Alfa de Gastroenterologia UFMG

2 Expert Panel. JAMA 2001;285: Circunferência cintura (cm) Homen: >102; mulher: >88 Obesidade Visceral < 40 (Homem); < 50 (mulher) HDL-c (mg/dl) 110 mg/dl 110 mg/dl Glicemia de jejum 130/ 85 mm Hg 130/ 85 mm Hg Pressão arterial 150 mg/dl 150 mg/dlHipertrigliceridemia Nível de Definição Fatores de Risco ( 3) SÍNDROME METABÓLICA (ATPIII)

3 Alterações metabólicas pelo excesso de peso. Lipólise Gordura Visceral = leito esplâncnico Lipólise Gordura Visceral = leito esplâncnico Lipólise gordura subcutânea = circulação sistêmica Lipólise gordura subcutânea = circulação sistêmica

4 ADIPOCITOS PARTICIPAM DE: Regulação do balanço energético e ingestão de calóricaRegulação do balanço energético e ingestão de calórica Imunidade: proteínas do complementoImunidade: proteínas do complemento Sensibilidade a insulina: adiponectinaSensibilidade a insulina: adiponectina Angiogênese: VEGFAngiogênese: VEGF Inflamação: leptina, adiponectina, resistina TNF alfa e IL-6Inflamação: leptina, adiponectina, resistina TNF alfa e IL-6 Pressão arterial: angiotensinogênioPressão arterial: angiotensinogênio Reprodução: leptinaReprodução: leptina Metabolismo lipídico: Prot ligada ao retinol, CETPMetabolismo lipídico: Prot ligada ao retinol, CETP

5 ADIPOCINAS Identificação: Secreção pelo tecido adiposo Identificação: Secreção pelo tecido adiposo In vitro: adipocina retirada de adipócitos isolados ou daqueles derivados de pré adipócitos In vitro: adipocina retirada de adipócitos isolados ou daqueles derivados de pré adipócitos In vivo: Detetecção de adipocina maior nos capilares venosos do tecido adiposo que no sangue arterial In vivo: Detetecção de adipocina maior nos capilares venosos do tecido adiposo que no sangue arterial Expressão gênica: vista em TA ou adipócitos Expressão gênica: vista em TA ou adipócitos 15 adipocinas foram identificadas 15 adipocinas foram identificadas

6 Tecido adiposo secreta substâncias (adipocinas) Tecido adiposo secreta substâncias (adipocinas) SHARMA & CHETTY, 2005SHARMA & CHETTY, 2005 TNF α TNF α Resistina Resistina Adiponectina Adiponectina IL-6 IL-6 PAI-1 PAI-1 Leptina Leptina AGL AGL Angiotensinogênio Angiotensinogênio VisfatinaVisfatina IL- 1 IL- 1

7 Tecido Adiposo como tecido endócrino Na obesidade = aumenta tecido adiposo e aumenta a concentração de adipocinas no sangue, exceto adiponectina Na obesidade = aumenta tecido adiposo e aumenta a concentração de adipocinas no sangue, exceto adiponectina Produção adipocinas maior na obesidade visceral Produção adipocinas maior na obesidade visceral

8 Leptina - Proteína codificada pelo gene ob - Mutação do gene (camundongo ob/ob): obesidade grave ou mutação do receptor (db/db ou rato Zucker) - Pro peptídeo: 167 Aa. -Madura: 4 alfa hélices semelhante a citocinas e 2 folhas beta. Receptor leptina com 6 isoformas por splicing alternativo de 1 gene: Domínio extracelular idêntico mas o intracelular variável. Ob-Rb: funcional. Possui sítios de fosforilação para transmissão do sinalOb-Rb: funcional. Possui sítios de fosforilação para transmissão do sinal Ob-Ra: forma curta, mas sinaliza em alguns tipos celularesOb-Ra: forma curta, mas sinaliza em alguns tipos celulares Ob-Re: forma solúvelOb-Re: forma solúvel

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10 Produção Leptina Fonte: TA Branco (subcutâneo principal) Fonte: TA Branco (subcutâneo principal) Fontes secundárias: TA marron, placenta, músculo esquelético, epitélio gástrico Fontes secundárias: TA marron, placenta, músculo esquelético, epitélio gástrico Taxa sangue: 1 a 30 ng/mL (3x maior em mulheres que em homens de mesmo IMC) Taxa sangue: 1 a 30 ng/mL (3x maior em mulheres que em homens de mesmo IMC) Circula como monômero livre ou ligado ao receptor Circula como monômero livre ou ligado ao receptor Indução: alimentação, insulina, corticóides, estrogênios e TNF- Indução: alimentação, insulina, corticóides, estrogênios e TNF- Inibição: AGL, Hormônio crescimento, ligantes de PPAR Inibição: AGL, Hormônio crescimento, ligantes de PPAR

11 Leptina e Obesidade Hormônio da SACIEDADE Hormônio da SACIEDADE Regula a ingestão alimentar em função das reservas energéticas Regula a ingestão alimentar em função das reservas energéticas Homem: maiores taxas em obesos (contrario animais) Homem: maiores taxas em obesos (contrario animais) 2 hipótese: 2 hipótese: Perde seu papel reguladorPerde seu papel regulador Resistência a leptinaResistência a leptina

12 Adiponectina Proteína de 30 kDa com 230 Aa com uma seqüência sinal, um domínio globular no C terminal e um domínio colágeno- like no N terminal. Proteína de 30 kDa com 230 Aa com uma seqüência sinal, um domínio globular no C terminal e um domínio colágeno- like no N terminal. Oligomerização essencial para sua função Oligomerização essencial para sua função 2 receptores: 2 receptores: AdipoR1: expresso músculo – grande afinidade domínio globular AdipoR1: expresso músculo – grande afinidade domínio globular Adipo R2: presente no fígado e fixa 2 formas Adipo R2: presente no fígado e fixa 2 formas Atividade diferente depende do órgão e do tipo receptor

13 Adiponectina Adipocina mais abundante no sangue (5-30 ng/mL) Adipocina mais abundante no sangue (5-30 ng/mL) Fonte: adipocito (porem taxa sangue não varia com adiposidade) Fonte: adipocito (porem taxa sangue não varia com adiposidade) Relação inversa entre [sangue] e IMC Relação inversa entre [sangue] e IMC Indução: Insulina, ligante PPAR Indução: Insulina, ligante PPAR Glicocorticoides, testosterona TNF e IL-6 Glicocorticoides, testosterona TNF e IL-6

14 Funções da Adiponectina Antidiabético: aumenta sensibilidade a insulina Antidiabético: aumenta sensibilidade a insulina Fígado: Forma hexamérica e multimérica estimulam fosforilação do receptor de insulina e oxidação dos AG, diminuem a gliconeogênese Fígado: Forma hexamérica e multimérica estimulam fosforilação do receptor de insulina e oxidação dos AG, diminuem a gliconeogênese Músculos: trimero estimula utilização de glicose e oxidação AG Músculos: trimero estimula utilização de glicose e oxidação AG Defeito da oligomerização pode originar DM tipo2 Defeito da oligomerização pode originar DM tipo2

15 Adiponectina Captação de glicose (músculos) Captação de glicose (músculos) Glicemia Glicemia ü xidação lipídica ü Oxidação lipídica ü Sensibilidade à insulina ü Gliconeogênese (fígado) ü Expressão, proliferação de moléculas de adesão (artéria) ü Adesão, proliferação, fagocitose e deposição de lipídeos em monócitos

16 Resistina Proteína de 12kDa Proteína de 12kDa Faz parte de uma família de moléculas encontradas nos sítios inflamatórios Faz parte de uma família de moléculas encontradas nos sítios inflamatórios Secretada como dímero, mas existe também como molécula de alto peso molecular Secretada como dímero, mas existe também como molécula de alto peso molecular Não tem receptor identificado Não tem receptor identificado

17 Produção de Resistina Fonte: mononucleares e M0 sangue e secundariamente pré adipócitos, pâncreas e placenta Fonte: mononucleares e M0 sangue e secundariamente pré adipócitos, pâncreas e placenta Aumento dos níveis sangue em obesos Aumento dos níveis sangue em obesos Regulada por Regulada por Indução: corticoides, testosterona, Hormônio crescimento, IL-1, IL-6, TNF Indução: corticoides, testosterona, Hormônio crescimento, IL-1, IL-6, TNF Inibição: ligante PPAR, insulina, epinefrina. Inibição: ligante PPAR, insulina, epinefrina.

18 Funções da Resistina Resistência a insulina: reduz utilização de glicose músculo e aumenta produção hepática Resistência a insulina: reduz utilização de glicose músculo e aumenta produção hepática Porem a relação entre resistina e DM2 não esta claramente estabelecida no homem. Porem a relação entre resistina e DM2 não esta claramente estabelecida no homem.

19 Papel das Adipocinas Resistina exerce ação oposta à da insulina, reduzindo sua capacidade de metabolizar glicose adequadamente, favorecendo, assim, o aumento das concentrações de glicose no sangue Facilita a ação da insulina, reduzindo o risco de diabetes Adiponectina

20 Visfatina Produzida TA abdominal e secundariamente fígado, músculo esquelético, linfócitos e medula óssea (chamado de fator acelerador de colônia de célula pré B – PEBF) Produzida TA abdominal e secundariamente fígado, músculo esquelético, linfócitos e medula óssea (chamado de fator acelerador de colônia de célula pré B – PEBF) Relação entre [sangue] e IMC Relação entre [sangue] e IMC Função endócrina semelhante a insulina: fixa e ativa receptor de insulina (mas níveis sangue só 3-10% da insulina) Função endócrina semelhante a insulina: fixa e ativa receptor de insulina (mas níveis sangue só 3-10% da insulina) Função autocrina/paracrina potencial: adipogênese. Função autocrina/paracrina potencial: adipogênese.

21 Os níveis de adiponectina são inversamente relacionados a quantidade de tecido adiposo no corpo e os de resistina são diretamente relacionados Perfil hormonal que favorece DM e DCV GORZELNIAK et al., 2002; SHARMA & CHETTY, 2005

22 ANGIOTENSINA II E DIFERENCIAÇÃO DE ADIPÓCITOS Insulina, hidrocortisona hormônio tireoidiano hormônio tireoidiano Estimulam a diferenciação dos pré-adipócitos em adipócitos + Angiotensina II Supressão da diferenciação, sendo concentracão - dependente + bloqueador do receptor da Angiotensina II Diferenciação dos adipócitos novamente estimulada, também de maneira concentração -dependente JANKE et al. (2002)

23 PCR E MERAMENTE UM MARCADOR OU PARTICIPA DA PATOGENESE DE DCV

24 Desordens Metabólicas Obesidade Hipertensão Hipertrigliceridemia HDL-c Baixo Hiperinsulinemia AUMENTO DA PCR EM PACIENTES EM RISCO DE DCV COM FATORES DA SM

25 IL-6 (SMITH, 2002; LYON et al., 2003; REXRODE et al., 2003). (SMITH, 2002; LYON et al., 2003; REXRODE et al., 2003). - Lipólise - leptina - PCR - Fosforilação receptor da insulina - GLUT-4 (músculo, adiposo)

26 TNF-α - Produzido por adipócitos e macrófagos no tecido adiposo - Expressão e secreção elevadas humanos obesos. induz apoptose induz apoptose inibe a lipogênese (LLP, GLUT-4 e acetil CoA sintase) inibe a lipogênese (LLP, GLUT-4 e acetil CoA sintase) aumenta a lipólise aumenta a lipólise aumenta glicemia aumenta glicemia (ARNER, 1995) (ARNER, 1995) WINKLER et al. (2003) e KAHN & FLIER (2000)

27 TNF-α em obesos IL-6, PCR, IL-6, PCR, PAI-1, PAI-1, leptina leptina Moléculas de adesão no endotélio Moléculas de adesão no endotélio ARNER, 1995; CIGOLINI et al., 1999; Neutralização de TNF-α melhora captação de glicose em resposta à insulina. HOTAMISLIGIL et al. (1993) Adiponectina e GLUT-4 no tecido adiposo Adiponectina e GLUT-4 no tecido adiposo

28 McGill JB et al. Diabetes. 1994;43: PAI-1 aumenta com - hiperinsulinemia - hiperinsulinemia - hipertrigliceridemia - hipertrigliceridemia PAI-1 inibe a fibrinólise e assim, juntamente com o fibrinogênio funciona como perpetuador do estado protrombótico.PAI-1 inibe a fibrinólise e assim, juntamente com o fibrinogênio funciona como perpetuador do estado protrombótico. Aumenta risco de IAM, ACV isquêmico, tromboemboliasAumenta risco de IAM, ACV isquêmico, tromboembolias PAI-1: INIBIDOR DO ATIVADOR DE PLASMINOGÊNIO –1

29 Atividade de PAI-1 em Pacientes com Diabetes tipo 2 Atividade PAI-1 McGill JB et al. Diabetes. 1994;43: Magro Não Diabéticos Diabéticos Obeso

30 Marcadores Inflamatórios e Pró-trombóticos Marcadores Inflamatórios e Pró-trombóticos TNF α TNF α Resistina Resistina Adiponectina Adiponectina IL-6 IL-6 MARCADORES INFLAMATÓRIOS MARCADORES PRÓ-TROMBÓTICOS Fibrinogênio Fibrinogênio PAI-1 PAI-1

31 OBESIDADE E INFLAMACAO Relação com função imune: Subalimentacao: imunossupressaoSubalimentacao: imunossupressao Obesidade: inflamacao cronicaObesidade: inflamacao cronica Tecido adiposo possui M0 e este numero aumenta com obesidade Interação entre linfócitos e adipócitosInteração entre linfócitos e adipócitos TA produz inúmeros fatores que regulam Sistema ImuneTA produz inúmeros fatores que regulam Sistema Imune

32 Leptina como agente anti-infeccioso Leptina aumenta apos infecçãoLeptina aumenta apos infecção Efeito mediado por citocinas pro-inflamatóriasEfeito mediado por citocinas pro-inflamatórias Camundongo Ob/Ob sensível a infecçãoCamundongo Ob/Ob sensível a infecção Efeito Leptina- Citocinas antiinflamatóriasEfeito Leptina- Citocinas antiinflamatórias Leptina e M0: Expressão Ob/Rb Estimulação fagocitose Aumento de citocina pro-inflamatórias, eicosanóides e Radicais livres Proliferação e ativação monócitos Estimulo de atividade células NK

33 Leptina como agente imunoestimulante Proteção timo contra apoptoseProteção timo contra apoptose Estimulação da maturação de linfócitosEstimulação da maturação de linfócitos Indução de resposta Th1Indução de resposta Th1

34 Adiponectina e Inflamação Efeito antiinflamatório Efeito antiinflamatório Relação inversa entre adiponectina e IL-6 ou PCR Relação inversa entre adiponectina e IL-6 ou PCR Supressão de fagocitose Supressão de fagocitose Redução da expressão de moléculas de adesao nas células endoteliais Redução da expressão de moléculas de adesao nas células endoteliais Inibição de TNF e IL-6 induzida por LPS em M0 e adipócitos Inibição de TNF e IL-6 induzida por LPS em M0 e adipócitos Indução da expressão de IL-10 nos M0. Indução da expressão de IL-10 nos M0.

35 PATOGENIA DA SM Influências ambientais Influências genéticas Resistência à insulina OBESIDADEOBESIDADE TABAGISMOTABAGISMO GORDURAS SATURADASGORDURAS SATURADAS SEDENTARISMOSEDENTARISMO Hiperinsulinemia Metabolismo de glicose Metabolismo de Ác.úrico DislipidemiaHemodinâmicaHemostática Intolerancia à glicose Hiperuricemia HiperuricemiaGotaUrolitiase Hiperatividade simpática Hiperatividade simpática Retenção de Na HipertensãoPAI-1Fibrinogênio Doença coronariana REAVEN, 1999; ECKEL et al., 2005 HipertrigliceridemiaHipercolesterolemia HDL-c HDL-c LDL densas LDL densas ALTERAÇÕES RECEPTORESALTERAÇÕES RECEPTORES SINALIZAÇÃO (C-JUN)SINALIZAÇÃO (C-JUN) ENZIMAS METAB, CHENZIMAS METAB, CH

36 HDL-C HDL-C Peq densa LDL Peq densa LDL Glicose Glicose Hipertensão AGL Insulina SN Simpatico Insulina Glicogenio AGL AGL VLDL Triglicerideos intramusculares 1. Expansão Tecido Adiposo IR= produção de Glicose, TG (VLDL)

37 DISLIPIDEMIA LIGADA A RESISTENCIA A INSULINA Adipocitos Fígado Insulina (RI) X AGL AGL

38 TG TG Apo B Apo B VLDL VLDL VLDL X Adipocitos Fígado Insulina (RI) AGL AGL DISLIPIDEMIA LIGADA A RESISTENCIA A INSULINA

39 (lipase hepatica) catabolismo TG catabolismo TG em HDL Rim (CETP) Ester colesterol VLD L VLD L HDL TG Apo A-1 (Solúvel) Clearance renal Clearance renal TG TG Apo B Apo B VLDL VLDL (reduz LPL) VLDL X Adipocitos Fígado Insulina (RI) AGL AGL DISLIPIDEMIA LIGADA A RESISTENCIA A INSULINA

40 Peq Densa LDL LDL DISLIPIDEMIA LIGADA A RESISTENCIA A INSULINA Rim (CETP) Ester colesterol VLD L VLD L HDL TG Apo A-1 (Solúvel) Clearance renal Clearance renal TG TG Apo B Apo B VLDL VLDL VLDL X Adipocitos Fígado Insulina (RI) AGL AGL (lipase hepatica) catabolismo TG catabolismo TG em HDL + ATEROGENICA

41 Susceptibilidade aumentada a oxidação Susceptibilidade aumentada a oxidação Maior permeabilidade vascular Maior permeabilidade vascular Mudanças conformacionais de apo B Mudanças conformacionais de apo B Menor afinidade ao receptor LDL Menor afinidade ao receptor LDL LDL PEQUENA E DENSA: POTENCIAL ATEROGÊNICO Austin MA et al. Curr Opin Lipidol 1996;7:

42 Marcadores Inflamatórios V-CAM solúvelV-CAM solúvel I-CAM solúvelI-CAM solúvel P-selectinaP-selectina E-selecinaE-selecina


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