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NITROSILAÇÃO : UM NOVO MECANISMO DE RESISTÊNCIA A INSULINA. Departamento de Clinica Médica FCM - UNICAMP Aluno : Marco Antonio de Carvalho Filho Orientador.

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1 NITROSILAÇÃO : UM NOVO MECANISMO DE RESISTÊNCIA A INSULINA. Departamento de Clinica Médica FCM - UNICAMP Aluno : Marco Antonio de Carvalho Filho Orientador : Mário José Abdalla Saad

2 Obesidade abdominal: CA > 102 cm-homem e > 88 mulher Obesidade abdominal: CA > 102 cm-homem e > 88 mulher Hipertrigliceridemia: > 150 mg/dL Hipertrigliceridemia: > 150 mg/dL HDL < 40 mg/dL-homem e < 50 mg/dL-mulher HDL < 40 mg/dL-homem e < 50 mg/dL-mulher PA > 130 / 85 mm Hg PA > 130 / 85 mm Hg Glicose plasmática de jejum > 110 mg/dL Glicose plasmática de jejum > 110 mg/dL SÍNDROME METABÓLICA PRESENÇA DE 3 OU MAIS DOS CRITÉRIOS ABAIXO

3 S-SS-S S - S LysPP P Glicose Insulina Captação de glicose (músculo e adipócitos) Captação de aminoácidos (todas as células) Lipogênese Síntese de glicogênio (músculo e fígado) Diferenciação pré-adipócito adipócito Apoptose Síntese protéica (todas as células) Expressão gênica (todas as células) Síntese de DNA (todas as células) + +/ Efeito anti-lipólise - -

4 GLUT 4 SINT. DE GLICOGÊNIO LIPOGÊNESE TRANSPORTEGLICOSE GlicoseGlicose GLUT 4 S - S subunidade subunidade S-S PO 4 ATP insulina MECANISMO MOLECULAR DE AÇÃO DA INSULINA PI 3 PI 3quinase S-S AKT PP P P IRS-1/2 PO 4

5 Escassez de alimentos Doenças infecciosas ERA PRÉ-AGRICULTURA

6 México – 1519: de nativos México – 1519: de nativos 1600: de nativos 1600: de nativos Peru – 1520: de nativos Peru – 1520: de nativos 1620: de nativos 1620: de nativos Evolução da População Indígena na América nos Séculos XVI e XVII

7 Índios Pima - México

8 Índios Pima: EUA-Arizona

9 NITROSILAÇÃO NO PROTEÍNA NITROSILAÇÃO ( CISTEÍNA ) SNO MODULAÇÃO + MODULAÇÃO – L - ARGININA L - CITRULINA NO - SINTASE NIROSOTIOIS GSNO

10 OBJETIVOS Investigar os efeitos de drogas doadoras de NO (GSNO) no metabolismo de glicose, e S- nitrosilação de proteínas da via de sinalização da insulina em músculo isolado e tecido muscular de ratos intactos. Investigar se a iNOS, induzida em diversas situações de resistência a insulina, está envolvida com S-nitrosilação de proteínas da via de sinalização de insulina e com resistência a ação celular deste hormônio.

11 MATERIAIS E MÉTODOS -Imunoblotting -Biotinilação de nitrosocisteínas

12 RESULTADOS – MÚSCULO ISOLADO CAPTAÇÃO DE GLICOSE - INSULINA GSNO SÍNTESE DE GLICOGÊNIO - INSULINA GSNO S-NITROSILAÇÃO - IR CGSNO ATIVIDADE TIROSINA-QUINASE - IR CONTROLEGSNO -A I I/A-A I SINALIZAÇÃO INSULINA CONTROLEGSNO IR IRS-1 pAkt

13 RESULTADOS – TECIDO MUSCULAR CONTROLEGSNO kITT S-NITROSILAÇÃO CGSNO IR ATIVIDADE TIROSINA-QUINASE - IR CONTROLEGSNO -A I I/A-A I IRS-1 QUANTIDADE DE PROTEÍNA – IRS-1 CGSNOC Akt CGSNO ATIVIDADE QUINASE - Akt INSULINA CONTROLEGSNO SINALIZAÇÃO INSULINA CONTROLEGSNO IR IRS-1 pAkt

14 RESULTADOS – DIETA HIPERLIPÍDICA CONTROLEDH kITT iNOS CDH IRS-1 CDH S-NITROSILAÇÃO CDH IR SINALIZAÇÃO CDH IR INSULINA + + IRS-1 CDH IRS-1 CDH INSULINA + + Akt CDH pAkt CDH INSULINA + +

15 RESULTADOS – ob/ob kITT Cob/ob ASO iNOS Cob/ob ASO IRS-1 Cob/ob ASO S-NITROSILAÇÃOSINALIZAÇÃO IR INSULINA +++ Cob/ob ASO Cob/ob ASO IRS-1 INSULINA +++ Cob/ob ASO Cob/ob ASO AktpAkt INSULINA +++ Cob/ob ASO Cob/ob ASO

16 RESULTADOS – iNOS -/- X LPS kITT CLPS iNOS -/- LPS iNOS CLPS iNOS -/- LPS IRS-1 CLPS iNOS -/- LPS S-NITROSILAÇÃOSINALIZAÇÃO IR CLPS iNOS -/- LPS INSULINA + C + LPS + iNOS -/- LPS + IRS-1 INSULINA + C + LPS + iNOS -/- LPS + C iNOS -/- LPS AktpAkt INSULINA + C + LPS + iNOS -/- LPS + C iNOS -/- LPS

17 RESULTADOS – DIETA HIPERLIPÍDICA / ROSIGLITAZONA kITT CDH ROSI iNOS CDH ROSI IRS-1 CDH ROSI S-NITROSILAÇÃOSINALIZAÇÃO IR INSULINA +++ CDHROSICDHROSI IRS-1 INSULINA +++ CDHROSICDHROSI AktpAkt INSULINA +++ CDHROSICDHROSI

18 CONCLUSÃO IRS-1/2 YMXM S-SS-S S - S insulina NO L - ARGININA L - CITRULINA NO - SINTASE SNO RESISTÊNCIA A INSULINA Akt SNO


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