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Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br PROPOSTA DE GUIA PARA BIOISENÇÃO Seção I - Bioisenção em razão da forma farmacêutica Seção II.

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1 Agência Nacional de Vigilância Sanitária PROPOSTA DE GUIA PARA BIOISENÇÃO Seção I - Bioisenção em razão da forma farmacêutica Seção II - Bioisenção para as menores dosagens Seção III - Bioisenção baseada no sistema de classificação biofarmacêutica (SCB)

2 Agência Nacional de Vigilância Sanitária SEÇÃO I Bioisenção em razão da forma farmacêutica OS ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA PARA MEDICAMENTOS GENÉRICOS OU SIMILARES SÃO DISPENSADOS PARA: Soluções aquosas: parenterais, orais, otológicas, oftálmicas e as administradas como inalatórios orais ou sprays nasais com ou sem dispositivo que contêm o mesmo fármaco na mesma concentração em relação ao medicamento de referência e excipientes bem estabelecidos para a forma farmacêutica, via de administração e em concentrações adequadas a função pretendida. A requerente deverá avaliar o potencial impacto (por exemplo, formação de complexo, alteração de viscosidade, dentre outros), sobre a segurança e eficácia do medicamento, de qualquer diferença entre as formulações dos medicamentos teste e referência. Soluções de uso oral que contêm excipientes que comprovadamente afetam a biodisponibilidade do fármaco (como por exemplo, manitol, sorbitol, laurilsulfato de sódio, etoxilato de óleo de rícino, polissorbato 80 e outros tensoativos). A requerente deverá avaliar seu impacto sobre a motilidade gastrintestinal, permeabilidade intestinal do fármaco e interação com transportadores de membrana, apresentando justificativa inclusive acerca da quantidade utilizada. Pós para reconstituição que resultem em soluções aquosas orais ou parenterais, desde que cumpram com os requisitos anteriores.

3 Agência Nacional de Vigilância Sanitária SEÇÃO I Bioisenção em razão da forma farmacêutica Gases. Soluções oleosas parenterais que contêm o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência e qualitativamente os mesmos excipientes presentes no medicamento de referência, em concentrações compatíveis com a função pretendida. Medicamentos de uso oral que contêm fármacos destinados a ação local no trato gastrintestinal descritos na Lista 3 – Fármacos de ação local no trato gastrintestinal que não necessitam de estudos de biodisponibilidade relativa / bioequivalência (acessível no web site da Anvisa).

4 Agência Nacional de Vigilância Sanitária

5 Agência Nacional de Vigilância Sanitária SEÇÃO I Bioisenção em razão da forma farmacêutica Medicamentos de aplicação tópica, não destinados a efeitos sistêmicos, que contêm o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência e excipientes bem estabelecidos para a forma farmacêutica, via de administração e em concentrações adequadas a função pretendida. A requerente deverá avaliar o potencial impacto (por exemplo, formação de complexo, alteração de viscosidade, dentre outros), sobre a segurança e eficácia do medicamento, de qualquer diferença entre as formulações dos medicamentos teste e referência. OS ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA PARA MEDICAMENTOS GENÉRICOS OU SIMILARES NÃO SÃO DISPENSADOS PARA: Adesivos transdérmicos ou suspensões (otológicas, oftálmicas, e as administradas como inalatórios orais ou sprays nasais com ou sem dispositivo). Para esses medicamentos a equivalência terapêutica deverá ser demonstrada por meio de estudo de bioequivalência, farmacodinâmico ou clínico.

6 Agência Nacional de Vigilância Sanitária SEÇÃO II Bioisenção para as menores dosagens OS ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA PARA AS MENORES DOSAGENS DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS, SIMILARES OU NOVOS SÃO DISPENSADOS PARA : FFLI, mesma forma farmacêutica, formulações proporcionais contendo fármaco(s) que apresentam farmacocinética linear na faixa terapêutica e produzidas pelo mesmo fabricante se os perfis de dissolução entre as dosagens forem semelhantes conforme o GUIA PARA REALIZAÇÃO DO ESTUDO E ELABORAÇÃO DO RELATÓRIO DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA E PERFIL DE DISSOLUÇÃO. Não sendo possível utilizar a maior dosagem no estudo de bioequivalência deve-se justificar tecnicamente. FFLM (retardada ou prolongada), mesma FF, formulações proporcionais contendo fármaco(s) que apresentam farmacocinética linear na faixa terapêutica e produzidas pelo mesmo fabricante no mesmo local de fabricação se os perfis de dissolução entre as dosagens forem semelhantes conforme o GUIA PARA REALIZAÇÃO DO ESTUDO E ELABORAÇÃO DO RELATÓRIO DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA E PERFIL DE DISSOLUÇÃO. Deverão ser utilizados no mínimo 3 meios de dissolução contemplando a temperatura e toda a faixa de pH da via de administração pretendida (por exemplo, no caso de sistemas de liberação colônica: temperatura 37 ± 1ºC e pH 1,2; 4,5; 6,8 e 7,5). Não sendo possível utilizar a maior dosagem no estudo de bioequivalência deve-se justificar tecnicamente.

7 Agência Nacional de Vigilância Sanitária FORMULAÇÕES PROPORCIONAIS I - Todos os componentes da formulação estiverem exatamente na mesma proporção em todas as diferentes dosagens ou no caso de a razão entre os excipientes e o peso total da formulação estiver dentro dos limites estabelecidos para alteração moderada estabelecida em norma específica de alterações pós- registro; II - Casos excepcionais deverão ser devidamente justificados, e serão avaliados quanto à pertinência pela gerência de medicamentos. RECOMENDAÇÕES DA ANVISA PARA ALTERAÇÕES PÓS-REGISTRO Alterações nível II (moderada): dispensam estudo de BE (RDC nº. 48/09)

8 Agência Nacional de Vigilância Sanitária SEÇÃO I Bioisenção baseada no sistema de classificação biofarmacêutica (SCB) Art. xº A bioisenção baseada no SCB será aplicável apenas a medicamentos genéricos ou similares orais de liberação convencional que contenham fármacos presentes no capítulo III desta Resolução (Lista de fármacos candidatos a bioisenção baseada no sistema de classificação biofarmacêutica), formulados com excipientes que não apresentem impacto sobre a biodisponibilidade e que apresentem rápida dissolução in vitro. Art. xº Deverão ser apresentados dados comprobatórios da alta solubilidade dos fármacos descritos no capítulo III desta Resolução. Um fármaco será considerado altamente solúvel se sua maior dose administrada oralmente como uma formulação de liberação convencional (dose máxima por administração descrita em bula) solubiliza-se completamente em até 250 mL de cada uma das soluções tampão utilizadas dentro da faixa de pH fisiológico (1,2 a 6,8), a 37 ± 1ºC. Deve-se testar no mínimo três condições de pH (1,2; 4,5 e 6,8) utilizando- se, no mínimo, três (03) replicatas para cada condição, devendo o coeficiente de variação (CV%) ser menor que 5%. Caso um n > 3 seja utilizado, todas as replicatas deverão ser consideradas no cálculo do desvio médio.

9 Agência Nacional de Vigilância Sanitária MEDICAMENTOS ADMINISTRADOS ORALMENTE E DESTINADOS À AÇÃO SISTÊMICA DesintegraçãoDissolução Fármaco em solução EnterócitoTGISangue Transportador de efluxo Transportador de influxo Junção oclusiva KaKa KaKa KaKa F K el Transp. Ativo (mediado por carreadores) Transp. paracelular Transp. transcelular KdKd

10 Agência Nacional de Vigilância Sanitária PRIMEIRA LEI DE FICK Descreve o transporte passivo (difusão) de sólidos através de uma membrana semi-permeável CONDIÇÃO SINK A concentração plasmática sempre será menor que a concentração do lúmen intestinal. DIFERENÇAS NA PERMEABILIDADE INTESTINAL A diferenciação celular (morfologia celular) e a expressão de transportadores são diferentes entre as diferentes partes do intestino: duodeno, jejuno, íleo e colon. Fatores que somados às alterações bioquímicas/fisiológicas da membrana durante o dia e ao conteúdo luminal, podem ocasionar diferenças na permeabilidade intestinal.

11 Agência Nacional de Vigilância Sanitária EXTENSÃO DE ABSORÇÃO X PERMEABILIDADE DA MEMBRANA INTESTINAL Assumindo que um determinado fármaco já se encontre em solução sob as condições do TGI, poderíamos esperar uma boa correlação entre a extensão de absorção e a permeabilidade da membrana intestinal Amidon et al., Pharmaceutical Research, 12(3): , 1995 Lobenberg & Amidon, Eur J Pharmac Biopharm, 50:3-12, 2000 METOPROLOL (modelo de alta permeabilidade) FUROSEMIDA (modelo de baixa permeabilidade )

12 Agência Nacional de Vigilância Sanitária SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA (SCB)...dividindo os fármacos em 4 classes Amidon e colaboradores (1995) concluíram que a solubilidade do fármaco (nas condições do TGI) e a permeabilidade intestinal são parâmetros chave no processo de absorção de fármacos, culminando com a elaboração do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB). Assumindo que nenhum componente da formulação é capaz de afetar a motilidade gastrintestinal ou a permeabilidade da membrana intestinal. Alguns estudos estabelecem a meia-vida média de esvaziamento gástrico (12 a 22 min – 7 voluntários). Ex: Estudo conduzido com 50 e 200ml de água, avaliando as fases do trânsito intestinal: período quiescente, contrações irregulares, contrações intensas, (Amidon et al., Pharmaceutical Research, 12(3): , 1995 Oberle et al., Gastroenterology, 99: , 1990). ClasseSolubilidadePermeabilidadePasso limitante da absorção* IAlta Tempo de esvaziamento gástrico ou dissolução in vivo IIBaixaAltaDissolução in vivo IIIAltaBaixaPermeabilidade IVBaixa Dissolução in vivo e permeabilidade

13 Agência Nacional de Vigilância Sanitária MÉTODO PARA DETERMINAR A SOLUBILIDADE MÉTODO CLÁSSICO DO SHAKE-FLASK

14 Agência Nacional de Vigilância Sanitária MÉTODOS PARA DETERMINAR A PERMEABILIDADE ALTA PERMEABILIDADE INTESTINAL E BAIXO CLOGP – FALSO NEGATIVO BAIXA PERMEABILIDADE INTESTINAL E ALTO CLOGP – FALSO POSITIVO

15 Agência Nacional de Vigilância Sanitária MÉTODOS PARA DETERMINAR A PERMEABILIDADE PERMEABILIDADE – BIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA PERMEABILIDADE – PERFUSÃO INTESTINAL EM HUMANOS (Ex. Confirmação da Cimetidina e da Ranitidina como baixa permeabilidade

16 Agência Nacional de Vigilância Sanitária MÉTODOS PARA DETERMINAR A PERMEABILIDADE BALANÇO DE MASSAS

17 Agência Nacional de Vigilância Sanitária MÉTODOS PARA DETERMINAR A PERMEABILIDADE Amidon et al., Pharmaceutical Research, 12(3): , 1995 Oberle et al., Gastroenterology, 99: , 1990 MONOCAMADA CELULARES

18 Agência Nacional de Vigilância Sanitária MONOCAMADA CELULARES Valores e Limitações PARA CÉLULAS CACO-2 <1X10-6 CM/S FÁRMACO COM BAIXA ABSORÇÃO (0-20%) X 10-6 CM/S MODERADAMENTE ABSORVIDO (20-70%). >10 X 10-6 CM/S ALTAMENTE ABSORVIDO (70-100%).

19 Agência Nacional de Vigilância Sanitária MONOCAMADA CELULARES Valores e Limitações variação na expressão de transportadores de membrana; ausência de enzimas metabólicas (CYP 3A4); variações nas junções intercelulares baixa permeabilidade de compostos hidrofílicos com baixo peso molecular; presença de co-solventes; adesão do fármaco ao filtro; variabilidade entre diferentes laboratórios.

20 Agência Nacional de Vigilância Sanitária THE BIOPHARMACEUTICAL CLASSIFICATION SYSTEM: CAN IT HELP PREDICT BIOEQUIVALENCE OUTCOME? A CRO RETROSPECTIVE ANALYSIS (S. LAMOUCHE1, H. LEONARD1, É. SHINK1, M. TANGUAY1) PURPOSE The purpose of this study was to conduct a retrospective analysis to determine if the BCS may help predict in vivo bioequivalence (BE) outcome. METHODS 918 BE studies (FDA, EMEA, HPFB) with non-complicated IR oral dosage forms, representing 178 different compounds, were included in a descriptive analysis. Assignment of drugs to their predicted BCS class was done according to readily available databases and information from the literature. RESULTS Overall, BE failure rate was generally low and similar (~11%) for highly soluble compounds (BCS I and III). Solubility appears to be the most discriminating factor with regards to BE outcome, as demonstrated by higher failure rate for Class II compounds (28%). The failure rate was surprisingly low (10%) for Class IV compounds.

21 Agência Nacional de Vigilância Sanitária RETROSPECTIVA DE 1000 ESTUDOS DE BD/BE ANVISA

22 Agência Nacional de Vigilância Sanitária O QUE MOTIVOU AS DIFERENÇAS PARA OS FÁRMACOS CLASSE III? EXCIPIENTES?

23 Agência Nacional de Vigilância Sanitária BIOISENÇÃO PARA CLASSE 3?

24 Agência Nacional de Vigilância Sanitária BIOISENÇÃO PARA CLASSE 3?

25 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Classe IClasse III

26 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Bioequivalentes Chen et al. Pharm Res., p1-8, 2006 RANITIDINA

27 Agência Nacional de Vigilância Sanitária MODULAÇÃO DA PERMEABILIDADE INTESTINAL POR EXCIPIENTES Rege et al., J Pharm Sci, v.90, p , 2001 Cornaire et al., Arzneimittelforschung, 50(6):576-9, Adkin et al., J Pharm Sci, 84:1405Y1409,1995 Laurilsulfato de sódio aumenta moderadamente a permeabilidade de quase todos os fármacos no modelo Caco-2 Manitol reduz a BD da cimetidina Polissorbato 80 aumenta transporte A p/ B de furosemida, hidroclorotiazida e cimetidina (inibição de efluxo) Cremophor EL e polissorbato 80 aumenta a absorção de digoxina in vitro

28 Agência Nacional de Vigilância Sanitária MODULAÇÃO DA PERMEABILIDADE INTESTINAL......POR EXCIPIENTES

29 Agência Nacional de Vigilância Sanitária FDAOMSEMEA Conhecidos, condizentes com a função. Novos excipientes ou quantidades anormais, avaliar impacto na BD Excipientes em outras formulações do mesmo ativo em quantidades similares. Excipientes diferentes ou quantidades não usuais poderão ser rejeitados Classe I: Sugere quantidades similares dos mesmos excipientes. Classe III: devem ser os mesmos em quantidades similares. Os que afetam a BD devem ser quanti e qualitativamente iguais REGULAMENTAÇÃO POR DIFERENTES AUTORIDADES SANITÁRIAS

30 Agência Nacional de Vigilância Sanitária PROPOSTA SCB – ANVISA...encaminhada para apreciação da Procuradoria e da Diretoria A BIOISENÇÃO BASEADA EM SCB é aplicável a genéricos e similares com formas farmacêuticas de liberação imediata (FFLI) contendo os ativos presentes na Lista de Fármacos Candidatos à Bioisenção baseada em SCB POR QUE UMA LISTA? Razão demanda x especialistas lotados na Coordenação de Bioequivalência; Racionalização do trabalho Tempo gasto na avaliação de petições contendo fármacos não candidatos; Necessidade de pesquisa e confirmação dos dados de literatura enviados na submissão

31 Agência Nacional de Vigilância Sanitária BIOWAIVER FOR CLASS I DRUGS!

32 Agência Nacional de Vigilância Sanitária

33 Agência Nacional de Vigilância Sanitária CLASS I SUBSTANCES – WHO LIST OF ESSENTIAL MEDICINES ACETYLSALICYLIC ACIDDOXYCYCLINE HYDROCHLORIDEPYRIDOXINE HYDROCHLORIDE ASCORBIC ACIDSTAVUDINEPREDNISOLONE VALPROIC ACID SODIUM SALTPHENOBARBITALPRIMAQUINE DIPHOSPHATE ALLOPURINOLFLUCONAZOLEPROGUANIL HYDROCHLORIDE AMILORIDE HYDROCHLORIDECALCIUM FOLINATEPROMETHAZINE HYDROCHLORIDE AMITRIPTYLINE HYDROCHLORIDEPOTASSIUM IODIDEPROPYLTHIOURACIL AMOXICILLIN ANHYDROUSLAMIVUDINEPROPRANOLOL AMLODIPINELEVODOPAQUININE BISULFATE OR SULFATE LITIUM CARBONATELEVOFLOXACINRIBOFLAVIN CYCLOPHOSPHAMIDELEVONORGESTRELSALBUTAMOL SULFATE CLINDAMYCINMETRONIDAZOLETAMOXIFEN CITRATE CHLOROQUINE (PHOSPHATE OR SULFATE)NICOTINAMIDEWARFARIN SODIUM SALT DIAZEPAMNORETHISTERONEZIDOVUDINE DIETHYLCARBAMAZINE DIHYDROGEN CITRATEOFLOXACIN DIGOXINPARACETAMOLISONIAZID (CLASS III/I) DL-METHIONINE PHENOXYMETHYLPENICILLIN POTASSIUMPYRAZINAMIDE (CLASS III/I)

34 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Fármacos ausentes na Lista de Medicamento de Referência; Medicamento de referência é uma combinação em dose fixa; Medicamento de referência é uma solução; Medicamento de referência possui liberação modificada; Vitaminas, amino ácidos, sais inorgânicos Vitaminas, amino ácidos, sais inorgânicos: seguem resolução específica (Resolução RDC nº 132/2003); Fármacos de baixo índice terapêutico (Resolução RDC nº134/2003; WHO Technical Report Series, No. 937, Annex 8) Contraceptivos FÁRMACOS EXCLUÍDOS DA LISTA DE SUBSTÂNCIAS CLASSE I PARA ESTUDO DE VERFICAÇÃO DA CLASSIFICAÇÃO SCB

35 Agência Nacional de Vigilância Sanitária LISTA DE MEDICAMENTOS REFERÊNCIA DA ANVISA

36 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Class I substances – WHO List of Essential Medicines ACETYLSALICYLIC ACIDDOXYCYCLINE HYDROCHLORIDEPYRIDOXINE HYDROCHLORIDE ASCORBIC ACIDSTAVUDINEPREDNISOLONE VALPROIC ACID SODIUM SALTPHENOBARBITALPRIMAQUINE DIPHOSPHATE ALLOPURINOLFLUCONAZOLEPROGUANIL HYDROCHLORIDE AMILORIDE HYDROCHLORIDECALCIUM FOLINATEPROMETHAZINE HYDROCHLORIDE AMITRIPTYLINE HYDROCHLORIDEPOTASSIUM IODIDEPROPYLTHIOURACIL AMOXICILLIN ANHYDROUSLAMIVUDINEPROPRANOLOL AMLODIPINELEVODOPAQUININE BISULFATE OR SULFATE LITIUM CARBONATELEVOFLOXACINRIBOFLAVIN CYCLOPHOSPHAMIDELEVONORGESTRELSALBUTAMOL SULFATE CLINDAMYCINMETRONIDAZOLETAMOXIFEN CITRATE CHLOROQUINE (PHOSPHATE OR SULFATE)NICOTINAMIDEWARFARIN SODIUM SALT DIAZEPAMNORETHISTERONEZIDOVUDINE DIETHYLCARBAMAZINE DIHYDROGEN CITRATEOFLOXACIN DIGOXINPARACETAMOLISONIAZID (CLASS III/I) DL-METHIONINE PHENOXYMETHYLPENICILLIN POTASSIUMPYRAZINAMIDE (CLASS III/I)

37 Agência Nacional de Vigilância Sanitária DADOS PESQUISADOS NA LITERATURA solubilidade entre pH 1.2 and 6.8 a 37ºC; biodisponibilidade oral absoluta; fração de dose absorvida; metabolismo; linearidade farmacocinética; mecanismo de transporte; substrato de proteína de efluxo; histórico de aprovações/reprovações pela Anvisa; risco associado à bioinequivalência. Solubilidade Permeabilidade Interação com excipientes

38 Agência Nacional de Vigilância Sanitária AUSÊNCIA OU DIFICULDADE DE ENCONTRAR DADOS DE SOLUBILIDADE!! Seleção de fármacos com alta permeabilidade e provavelmente alta solubilidade Fármacos altamente solúveis = maior dose administrada solúvel em 250 mL pH , 37ºC Fármacos altamente permeáveis = fração de dose abs 85% = BD absoluta 85% ou balanço de massas (Fase 1 oxidativa + Fase 2 conjugativa + recuperação de substância inalterada na urina 85%)

39 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Class I substances – WHO List of Essential Medicines Acetylsalicylic acidDoxycycline hydrochloridePyridoxine hydrochloride Ascorbic acidStavudinePrednisolone Valproic acid sodium saltPhenobarbitalPrimaquine diphosphate AllopurinolFluconazoleProguanil hydrochloride Amiloride hydrochlorideCalcium folinatePromethazine hydrochloride Amitriptyline hydrochloridePotassium iodidePropylthiouracil Amoxicillin anhydrousLamivudinePropranolol AmlodipineLevodopaQuinine bisulfate or sulfate Litium carbonateLevofloxacinRiboflavin CyclophosphamideLevonorgestrelSalbutamol sulfate ClindamycinMetronidazoleTamoxifen citrate Chloroquine (phosphate or sulfate)NicotinamideWarfarin sodium salt DiazepamNorethisteroneZidovudine Diethylcarbamazine Dihydrogen citrateOfloxacin DigoxinParacetamolIsoniazid (class III/I) DL-methionine phenoxymethylpenicillin potassiumPyrazinamide (class III/I)

40 Agência Nacional de Vigilância Sanitária PROPOSTA DE LISTA DE FÁRMACOS CANDIDATOS À BIOISENÇÃO BASEADA EM SCB – ANVISA Ácido acetil salicílico Doxiciclina Fluconazol Levofloxacino Metronidazol Paracetamol Propranolol Estavudina Dipirona Metoprolol Sotalol

41 Agência Nacional de Vigilância Sanitária PROPOSTA DE CRITÉRIOS PARA A BIOISENÇÃO ANVISA Fazer parte da lista (anexo da norma); Demonstrar alta solubilidade do fármaco; Demonstrar rápida dissolução para os produtos teste e referência com perfis similares; Não ter em sua formulação excipientes que afetarem a BD.

42 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Um fármaco será considerado altamente solúvel se sua maior dose administrada oralmente como uma formulação de liberação convencional (dose máxima por administração descrita em bula) solubilizar-se completamente em até 250 mL de cada uma das soluções tampão utilizadas dentro da faixa de pH fisiológico (1.2 a 6.8), a 37 ± 1ºC; Deverá ser utilizado o método clássico para estudos de solubilidade em equilíbrio (shake-flask); CRITÉRIOS PARA CLASSIFICAR COMO ALTA SOLUBILIDADE

43 Agência Nacional de Vigilância Sanitária No mínimo três condições de pH (1,2; 4,5 e 6,8) deverão ser testadas utilizando-se, no mínimo, três (03) replicatas para cada condição, devendo o coeficiente de variação (CV%) ser menor que 5%; O pH deverá ser registrado no início e final do experimento; Deverá ser avaliada a estabilidade do fármaco em todas as condições experimentais, observando-se a duração total do estudo (comparação com o valor nominal, mínimo de 3 replicatas). O método de quantificação deverá ser capaz de diferenciar o fármaco de eventuais produtos de degradação; CRITÉRIOS PARA CLASSIFICAR COMO ALTA SOLUBILIDADE

44 Agência Nacional de Vigilância Sanitária CRITÉRIOS PARA CLASSIFICAR COMO ALTA SOLUBILIDADE A solubilidade deverá ser demonstrada com dados próprios da requerente, por meio de estudos conduzidos com a matéria-prima utilizada no lote submetido à equivalência farmacêutica; Deverão ser utilizadas soluções tampão descritas na Farmacopéia Brasileira e em sua ausência em outros compêndios oficiais reconhecidos pela ANVISA; Os estudos de solubilidade deverão ser realizados em centros de equivalência farmacêutica devidamente credenciados pela ANVISA;

45 Agência Nacional de Vigilância Sanitária CRITÉRIOS PARA OS REQUERIMENTOS PARA OS ENSAIOS DE DISSOLUÇÃO dissolução rápida (liberação >85% em 30 min, pH 1.2, 4.5 e 6.8, usando pá 50 rpm ou cesta 100 rpm; f2>50); ou dissolução muito rápida (liberação >85% em 15 min, pH 1.2, 4.5 e 6.8, usando pá 50 rpm ou cesta 100 rpm); volume de tampão: 900 mL; surfactantes: não permitido; enzimas: permitido para cápsulas de gelatina; O pH deverá ser registrado no início e final do experimento; Os perfis de dissolução deverão ser similares em todas as condições testadas. Dissolução rápida versus muito rápida não serão consideradas semelhantes; A diferença de teor do fármaco entre os medicamentos teste e referência não deverá ser superior a 5% (cinco por cento)

46 Agência Nacional de Vigilância Sanitária excipientes bem estabelecidos para forma farmacêutica, via de administração e fármaco em questão, em quantidades compatíveis com a função que se pretende. Recomenda-se que a formulação teste empregue os mesmos excipientes presentes na formulação do medicamento de referência. caso excipientes que comprovadamente afetam a BD dos fármacos sejam utilizados (como por exemplo: sorbitol, manitol, laurilsulfato de sódio, etoxilato de óleo de rícino, polissorbato 80 e outros tensoativos), a requerente deverá avaliar seu impacto sobre a motilidade gastrintestinal, permeabilidade intestinal do fármaco e interação com transportadores de membrana, apresentando justificativa, inclusive, acerca da quantidade utilizada. sacarídeos (como por exemplo, lactose e sacarose) como excipientes de FFLI contendo o fármaco isoniazida, haja vista potencial interação fármaco- excipiente com conseqüente impacto sobre a biodisponibilidade. CRITÉRIOS PARA O USO DE EXCIPIENTES

47 Agência Nacional de Vigilância Sanitária A bioisenção pautada no BCS não se aplica a medicamentos orodispersíveis, sublinguais ou de liberação modificada; Combinações em dose fixa ou kits terapêuticos de uso concomitante, a bioisenção pautada no SCB somente é aplicável quando todos os requerimentos anteriormente especificados forem atendidos. Caso um dos princípios ativos contidos em uma combinação não atenda integralmente a todos os requerimentos, deverá ser apresentado estudo de bioequivalência in vivo, quantificando-se, pelo menos, esse ativo. OUTRAS CONSIDERAÇÕES

48 Agência Nacional de Vigilância Sanitária FDAOMSEMEAANVISA BIOISENÇÃOClasse IClasse I, II* e III**Classe I e III**Classe I*** ALTA SOLUBILIDADE Maior dose solúvel em 250 mL pH 1-7.5, 37ºC Maior dose sol. em 250 mL pH 1-6.8, 37ºC Maior dose sol. em 250 mL pH 1-6.8, 37ºC Maior dose sol. em 250 mL pH 1-6.8, 37ºC ALTA PERMEABILI- DADE Absorção 90%Absorção 85% DETERM. PERMEAB. BA, balanço de massas, perfusão intestinal em humanos/animais, permeação in vitro em tecidos humanos/animais, cultura de células BA, balanço de massas * ÁCIDOS FRACOS ** DISSOLUÇÃO MUITO RÁPIDA *** A REQUERENTE DEVERÁ APRESENTAR ESTUDOS DE SOLUBI LIDADE O QUE RECOMENDAM OS GUIAS?

49 Agência Nacional de Vigilância Sanitária FDAOMSEMEAANVISA MEIOS DE DISSOLUÇÃO pH 1.2, 4.5 e 6.8, 37ºC pH 1.2, 4.5, 6.8 e pH de menor solubilidade da droga, 37ºC pH 1.2, 4.5 e 6.8, 37ºC SURFACTANTENA Não aceito VOLUME DE MEIO900mLNA900 mL APARATO E AGITAÇÃO pá: 50 rpm / cesta: 100 rpm pá: 75 rpm / cesta: 100 rpm pá: 50 rpm / cesta: 100 rpm PERFIL DE DISSOLUÇÃO dissolução rápida*** Classe I: dissolução rápida Classe II: dissolução rápida em pH 6.8 Classe III: dissolução muito rápida**** Classe I: dissolução rápida Classe III: dissolução muito rápida dissolução rápida*** *** 85% DISSOLVIDO EM 30 MIN **** 85% DISSOLVIDO EM 15 MIN

50 Agência Nacional de Vigilância Sanitária FDAOMSEMEAANVISA COMPROVAÇÃO DE SIMILARIDADE f2>50 para dissoluçã o rápida f2>50 para dissolução rápida ou lenta f2>50 para dissolução rápida ou outros testes f1 50 EXCIPIENTES Conhecid os, condizent es com a função. Novos excipiente s ou quantidad es anormais, avaliar impacto na BD Excipientes em outras formulações do mesmo ativo em quantidades similares. Excipientes diferentes ou quantidades não usuais poderão ser rejeitados Classe I: Sugere quantidades similares dos mesmos excipientes. Classe III: devem ser os mesmos em quantidades similares. Os que afetam a BD devem ser quanti e qualitativamente iguais Conhecidos, condizentes com a função. De preferência iguais ao referência. Para excipientes que afetam a BD, avaliar o impacto da quantidade utilizada BAIXO IT Não aceito AceitoNão aceito ABS NA CAVIDADE ORAL Não aceito NA Não aceito, oro- dispersíveis sim Não aceito

51 Agência Nacional de Vigilância Sanitária OBRIGADA! Ariadna Barra


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