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OSTEOPOROSE NA PÓS MENOPAUSA Serviço de Ginecologia da Maternidade Bissaya-Barreto Directora: Drª Ondina Campos 3ª Reunião Ibérica Vilamoura, 03/02/2006.

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2 OSTEOPOROSE NA PÓS MENOPAUSA Serviço de Ginecologia da Maternidade Bissaya-Barreto Directora: Drª Ondina Campos 3ª Reunião Ibérica Vilamoura, 03/02/2006 Fernanda Geraldes

3 A curto prazo Sintomatologia vasomotora 70% das mulheres 50% durante mais de 5 anos 40% a intensidade dos sintomas é incapacitante DEFICIÊNCIA ESTROGÉNICA

4 A curto / médio prazo: Sintomas vaginais Secura vaginal Dispareunia Prurido vulvar Alteração do humor Irritabilidade Depressão Diminuição da líbido

5 A médio prazo: Atrofia da pele e mucosas Envelhecimento / Rugas Alterações nos alveólos dentários e gengivas Dores músculo-esqueléticas Alterações da visão Queratoconjuntivite seca DEFICIÊNCIA ESTROGÉNICA

6 A longo prazo: Osteoporose Doença Cardiovascular DEFICIÊNCIA ESTROGÉNICA

7 Doença caracterizada por redução da massa óssea e deterioração da micro-arquitectura do tecido ósseo que leva a uma maior fragilidade óssea e, ao consequente aumento do risco de fractura. Organização Mundial de Saúde (OMS), 1993 Definição de Osteoporose Doença óssea caracterizada pela diminuição da resistência do osso que predispõe a um aumento do risco de fractura. NIH Consensus Statements, March

8 Risco Fractura/Vida: mulher caucasiana 50 anos... Cummings et al. Arch Intern Med 1989; 149: Meunier et al. Clin Ther 1999; 21: 1025:44 >50%

9 Fracturas Vertebrais EPOS (European Prospective Osteoporosis Study) 36 Centros europeus (Escandinávia, Europa do Sul, Leste e Ocidental) 36 Centros europeus (Escandinávia, Europa do Sul, Leste e Ocidental) mulheres e homens mulheres e homens Incidência: 1,1% na mulher e 0,6% no homem (50 a 79 anos) Portugal: fracturas vertebrais/ano ( ) sintomáticas (2 633 internamentos) sintomáticas (2 633 internamentos) 0,9 1,1 5,5 9,5 12,3 17,9 29,3 4,8 6,3 8,7 13,6 EPOS Study Group. J Bone Miner Res, 2002

10 Fracturas Anca Aumentam a Nível Mundial Aumento devido sobretudo ao envelhecimento da população Nº Anual de Fracturas da Anca (milhões) Cooper et al. Osteoporosis Int 1992; 2: 285-9

11 COMPOSIÇÃO DO OSSO Mineral - 65% (Hidroxiapatite) Matriz - 35% (Colagénio tipo I) Células (Osteocitos; Osteoblastos; Osteoclastos) Água

12 25% cortical Localização do Osso Cortical e Trabecular Rádio distal25% trabecular 75% cortical Colo do fémur25% trabecular 75% cortical Região intertrocantérica 50% trabecular 50% cortical Coluna dorsal e75% trabecular Lombar

13 FACTORES DO DINAMISMO ÓSSEO Fisiológicos / Patológicos Biomecânicos Bioquímicos Hormonais Funções ósseas: Estrutural Metabolismo fosfo- cálcico

14 Remodeling is a normal, natural process that maintains skeletal strength, enable repair of microfractures and is essential for calcium homeostasis. Guidelines Osteoporosis Society of Canada, 2002

15 Remodelação Óssea normal Osso Osteoblasto Osteoclasto Ca

16 Remodelação Óssea na Osteoporose Osso Osteoblasto Osteoclasto Ca

17 REMODELAÇÃO ÓSSEA Normal Aumento de frequência Aumento de profundidade Aumento de frequência e de profundidade

18 Hábitos de Vida Dieta pobre em Ca ++ Álcool Cafeína Tabagismo Pouca actividade física Hábitos Medicamentosos Corticosteróides Hormona tiroideia ( doses) Heparina, Antiepilépticos, Imunossupressores Hábitos de Vida Dieta pobre em Ca ++ Álcool Cafeína Tabagismo Pouca actividade física Hábitos Medicamentosos Corticosteróides Hormona tiroideia ( doses) Heparina, Antiepilépticos, Imunossupressores Genéticos História familiar Raça Sexo Idade Baixo Peso (IMC< 19) e Estatura Baixa Endócrinos Menopausa Andropausa Genéticos História familiar Raça Sexo Idade Baixo Peso (IMC< 19) e Estatura Baixa Endócrinos Menopausa Andropausa FACTORES DE RISCO

19 SINAIS E SINTOMAS PERDA DE ALTURA DOR = Fracturas Esmagamento vertebral Colo do fémur Antebraço Anca Outras

20 DENSITOMETRIA O diagnóstico precoce continua a basear-se nos valores de BMD obtidos por DENSITOMETRIA

21 Diagnóstico da Osteoporose: DENSITOMETRIA A medição da DMO (DEXA) como predictora do risco de fractura é: equivalente à medição da pressão arterial para prever o risco de AVC substancialmente melhor do que a medição do colesterol plasmático para prever o risco de doença cardiovascular Marshall et al. BMJ 1996; 312:

22 T-score Normal –1.0 Osteopénia–1.0 e–2.5 (low bone mass) Osteoporose –2.5 Osteoporose grave (estabelecida) –2.5 com fractura Physicians Guide to Prevention & Treatment of Osteoporosis, T-score de massa óssea: desvio standard da densidade mineral óssea (BMD) quando comparada com o pico de massa óssea num adulto jovem do mesmo sexo Critérios da OMS

23 O que é Qualidade do Osso? características do osso que lhe conferem características do osso que lhe conferem capacidade de resistência à fractura capacidade de resistência à fractura Adapted from Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. NIH Consensus Statement. 2000;17(1):1–45; Miller PD et al J Clin Densitom 1992;2(3):323–342; Boivin GY et al Bone 2000;27(5):687–694; Dempster DW Osteoporos Int 2002;13(5):349–352. R1, p 5, ¶1, L1

24 Qualidade do Osso : resistência à Fractura Adapted from Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. NIH Consensus Statement. 2000;17(1):1–45; Miller PD et al J Clin Densitom 1992;2(3):323–342; Boivin GY et al Bone 2000;27(5):687–694; Dempster DW Osteoporos Int 2002;13(5):349–352. R1, p 5, ¶1, L1 Propriedades do osso que podem contribuir para a sua resistência: Propriedades do osso que podem contribuir para a sua resistência: taxa de turnover ósseo taxa de turnover ósseo densidade mineral óssea (DMO) densidade mineral óssea (DMO) grau de mineralização grau de mineralização microarquitectura óssea microarquitectura óssea

25 Weinstein RS. J Bone Miner Res. 2000;15: Turnover e Resistência Óssea Medido não-invasivamente pelos valores dos biomarcadores de remodelação óssea: Reabsorção (++ - CTx e NTx) Formação (++ – osteocalcina e FAO) Turnover ósseo elevado aumenta a fragilidade por: Acumulação de osteóide Diminuição da mineralização secundária Aumento de lacunas de erosão

26 MARCADORES ÓSSEOS Marcadores de reabsorção: piridinolina/ desoxipiridinolina amostra da 2ª urina da manhã, sem dieta prévia, enviar as amostras ao abrigo da luz Cálcio e hidroxiprolina (U) Telopeptídeos N eC do colagénio tipo I (NTX, CTX) Marcadores de formação: osteocalcina amostra de soro (sensível ao calor, enviar as amostras a baixa temperatura ou efectuar a colheita em laboratório ) fosfatase alcalina específica do osso amostras de soro Peptídeos terminais N ou C do procolagénio tipo I

27 Turnover ósseo e Risco de Fractura Turnover mais elevado tem correlação com aumento da taxa de perda de massa óssea e aumento do risco de fractura Doentes com elevado turnover tiveram 4,1 vezes maior risco de fractura Maiores reduções no turnover ósseo associam-se a maiores reduções do risco de fracturas Adapted from Miller PD et al J Clin Densitom 1999;2(3):323–342; Santora A et al. Poster presented at the 2004 International Society of Clinical Densitometry meeting, Miami, Florida, January 28–31, 2004; Bone HG et al N Engl J Med 2004;350(12):1189–1199; Hosking D et al Curr Med Res Opin 2003;19(5):383–394; Sambrook PN et al J Intern Med 2004;255(4):503–511. R2, p 326, ¶1, L1

28 DMO O maior da DMO está associado a uma maior do risco de fractura Os fármacos com maior da DMO foram duas vezes mais eficazes do que os que não provocaram da DMO Wasnich RD, Miller PD, J Clin Endocrinol Metab 2000;85:231-6.

29 GEUSENS P: Osteoporosis in Clinical Practice. Springer-Verlag 1998 A densidade mineral óssea continua a ser um dos principais factores de risco individual de fracturas osteoporóticas: O risco de fractura de uma mulher com 30% de perda de massa óssea é cinco vezes mais elevado do que uma mulher da mesma idade com 10% de perda de massa óssea

30 OMS: Os clínicos gerais e outras pessoas responsáveis pelo sector da saúde devem orientar-se mais pelos resultados da investigação clínica e pré-clínica e menos pela sua experiência pessoal. Directivas da OMS Objectivos terapêuticos Redução da primeira fractura vertebral e de fracturas vertebrais adicionais Redução de fracturas do colo do fémur Redução de outras fracturas Redução de hospitalizações Medicamentos Utilização fundamentada nos resultados publicados de estudos prospectivos, com distribuição aleatória, com dupla ocultação sobre a terapêutica da osteoporose pós-menopáusica WHO: Guidelines for preclinical evaluation and clinical trials in osteoporosis (1998)

31 Avaliação da eficácia dos tratamentos para a Osteoporose Medicamentos e indicações aprovadas (FDA/EMEA/INFARMED) e: Aumento de DMO de qualidade normal Redução do risco de fractura vertebral e da anca Redução do turnover ósseo Evidência de eficácia precoce e sustentada no tempo Segurança e tolerabilidade

32 Perfil do doenteT-score NOFAACE Sem factores risco< -2.0<-2.5 Com factores risco<-1.5 National Osteoporosis Foundation American Association of Clinical Endocrinologists Fractura de fragilidade, historia familiar de fractura, tabagismo, peso <57 Kg Quando iniciar o tratamento?

33 Terapêutica da Osteoporose THS – estrogéneos Tibolona Fitoestrogénios SERMs – raloxifeno Calcitonina Bisfosfonatos Alendronato de sódio Risedronato Ibandronato Zolendronato Teriparatídeo (rh 1-34 PTH) Estrôncio

34 TERAPÊUTICA HORMONAL

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37 Isómero OH tibolona HO 3 -OH tibolona HO OH tibolona OH O TIBOLONA e os seus metabolitos

38 Tibolona e o Osso Dados pré-clínicos A tibolona aumenta a densidade mineral óssea através da redução do turnover ósseo e previne a osteoporose de um modo semelhante aos estrogénios Dados clínicos Aumenta a densidade óssea em mulheres osteoporóticas Previne a perda de osso em Mulheres tratadas com agonistas GnRH Mulheres em menopausa recente e tardía

39 Studd et al., Obstet Gynecol 1998 * p = 0.046; ** p = Coluna lombar (L1–L4) Colo do fémur Tibolona (n = 31) Placebo (n = 36) Meses – ** – * Alteração da DMO (%) Alteração da DMO (%) Meses Tibolona em mulheres osteoporóticas pós-menopausicas

40 Placebo Tibolona 0.3 mg Tibolona mg Tibolona 1.25 mg Tibolona 2.5 mg % alteração desde o início do tratamento DMO da anca ao fim de 24 meses Adapted from Gallagher et al., J Clin Endocrin Metab 2001 * p < vs. placebo * * * n = 770 A Tibolona é eficaz na prevenção da perda de massa óssea da pós-menopausa

41 Placebo Tibolona 0.3 mg Tibolona mg Tibolona 1.25 mg Tibolona 2.5 mg % alteração desde o início de tratamento DMO da coluna ao fim de 24 meses Adapted from Gallagher et al., J Clin Endocrinol Metab 2001 * p < 0.05 vs. placebo * * * n = 770 * A Tibolona é eficaz na prevenção da perda de massa óssea da pós-menopausa

42 Roux et al., Osteoporis Int 2002 Estudo randomizado de 2 anos, dupla ocultação, comparativo da Tibolona com 17 -Estradiol e Acetato Noretindronel Percentagem de alteração desde o início do tratamento (média± DP) na DMO aos 24 meses (ITT, LOCF) Tibolona 2.5 mg (n= 70) Tibolona 1.25 mg (n = 73) E2/NETA (n = 68) Coluna lombar (L2–L4)3.62±2.91 Anca Colo do fémur FemuralTrocanter E2/NETA, Estradiol 2 mg eacetato noretindronel 1 mg 2.57± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±3.60

43 Langer et al., 2003 OPAL : Estudo randomizado, dupla ocultação comparando os efeitos da tibolona, EEC/AMP e placebo em mulheres pós-menopausicas. Tibolona 2.5 mg (n= 247) EEC/AMP (n = 255) Placebo Coluna lombar (L2–L4)+4.22% Anca Colo do fémur femuralTrocanter EEC/AM P mg estrogénios equinos conjugados/ 2.5 mg acetato medroxiprogesterona % % % +4.56% % % % % % % % (n = 257) Percentagem de alteração na densidade mineral óssea desde o início do tratamento até 36 meses de tratamento (ITT)

44 To obtain the indication treatment of osteoporosis for tibolone 1.25 mg. A Multinational, multicenter, randomized, double-blind, parallel group, ca/vitamin-D- controlled clinical trial of the effects of 1.25 mg tibolone on the incidence of new vertebral fractures in osteoporotic postmenopausal women. LIFT

45 Design 3 year study with 2 year extension Number of subjects recruited: 4532, pmw > 60 years Primary end-point: number of new vertebral fractures Secondary-endpoints: number of hip fractures, total number of fractures, bone markers, BMD lumbar spine and femur. and…VTE, CVD, Breastcancer incidence 50 investigational sites worldwide first results end of 2006

46 FITOESTROGÉNIOS

47 Compostos não esteróides Ligam-se a receptores estrogénicos Exercem efeito estrogénico e antiestrogénico dependente dos orgãos alvo e das concentrações a esse nível Outros efeitos não mediados por receptores The Role of Isoflavones in Menopausal Health Consensus of The North American Menopuse Society Menopause, Vol 7, Nº4, 2000

48 ISOFLAVONAS Genisteína Daidzeína Gliciteína Biocanina A LIGNANS COUMESTANS FITOESTROGÉNIOS The Role of Isoflavones in Menopausal Health Consensus of The North American Menopuse Society Menopause, Vol 7, Nº4, 2000 Apresentam estrutura fenólica que parece ser um pré-requisito para se ligar aos receptores β

49 FITOESTROGÉNIOS OSSO A baixa incidência de fractura da anca nas mulheres asiáticas – papel protector? No entanto, taxa de fractura vertebral mais alta e DMO mais baixa que na raça caucasiana Algum efeito só com doses elevadas de isoflavonas (> 56 mg) The Role of Isoflavones in Menopausal Health Consensus of The North American Menopuse Society Menopause, Vol 7, Nº4, 2000

50 FITOESTROGÉNIOS OSSO (estudos) Potter SM Am J Clin Nutr mulheres pós menopáusicas 6 meses de tratamento Estudo duplamente cego RESULTADOS: Aumento significativo de DMO na coluna, no grupo a efectuar terapêutica com 90 mg/dia de isoflavona em comparação com o grupo placebo que consumia 40gr/dia de caseína e leite em pó desnatado. Não houve aumento no grupo a efectuar terapêutica com 56 mg/dia. Nenhum grupo mostrou alterações na DMO da anca.

51 FITOESTROGÉNIOS OSSO (estudos) mg de extrato de isoflavonas de trevo roxo 12 semanas de tratamento Estudo duplamente cego RESULTADOS: Não apresentou qualquer efeito a nível do turnover ósseo The Role of Isoflavones in Menopausal Health Consensus of The North American Menopuse Society Menopause, Vol 7, Nº4, 2000

52 RALOXIFENO

53 Conceito de SERMS S elective M odulador E strogen S electivo dos R eceptor R eceptores de M odulator E strogénios Não-hormonalNão-hormonal Liga-se aos receptores de estrogéniosLiga-se aos receptores de estrogénios Tem efeitos semelhantes aos dos estrogénios sobre alguns tecidosTem efeitos semelhantes aos dos estrogénios sobre alguns tecidos Bloqueia os efeitos dos estrogénios em alguns tecidosBloqueia os efeitos dos estrogénios em alguns tecidos

54 O Raloxifeno enquanto SERM Modelo Tridimensional do Raloxifeno Cadeia Lateral Básica Antagonista dos Estrogénios Útero Mama Estrutura benzotiofeno Agonista dos Estrogénios Osso Lípidos séricos Endotélio vascular Sistema nervoso central

55 MORE ( Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) Estudo multicêntrico, duplamente cego, controlado com placebo 25 países, 180 centros, 3 anos mais 1 ano de extensão 7705 mulheres pós-menopáusicas com osteoporose Idade média 66,5 anos Raloxifeno (60 mg, 120 mg) ou placebo Todas as doentes receberam suplementos diários de cálcio (500 mg) e vitamina D ( IU) Objectivos primários: Fractura vertebral radiológica, DMO Objectivos secundários: Todas as fracturas osteoporóticas, segurança, saúde cardiovascular, cancro da mama, função cognitiva Ettinger et al. JAMA 1999; 282: Cummings SR et al., JAMA 1999;281:

56 Adaptado de Ettinger et al. JAMA 1999; 282: Características no ínicio do estudo MORE Placebo (n=1629) Ralox 60 mg/d (n=1574) Placebo (n=663) Ralox 60 mg/d (n=975) Sem Fracturas Prevalentes Idade (anos) Índice de massa corporal kg/m2) T-Score cabeça do fémur T- Score coluna lombar História familiar de cancro da mama (%) ,68 -2,66 -2,85 -2,83 -2,48 -2,41 -2,78 -2, * Dados médios salvo indicação em contrário Com correcção de NHANES Com Fracturas Prevalentes

57 Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2000;15(suppl 1):S229. % de Mulheres com Incidência de Fracturas Vertebrais Com Fracturas Vertebrais Prevalentes Sem Fracturas Vertebrais Prevalentes RR 0,51 (95% CI = 0,35, 0,73) RR 0,66 (95% CI = 0,55, 0,81) Raloxifeno 60 mg/d Placebo 49% 34% Efeito do Raloxifeno nas Mulheres com ou sem Fracturas Existentes Estudo MORE - 4 Anos

58 Efeito do Raloxifeno sobre a Incidência de Novas Fracturas Vertebrais no 1º Ano Maricic M, et al.Arthritis Rheum. 2000;43(9 suppl):S197 *P=0,01 0 0,5 1 1,5 RR 0,32* (95% CI = 0,13, 0,80) 68% Placebo N=2576 Raloxifeno 60 mg/d N=2775 % de Mulheres com Indicência de Fracturas Vertebrais

59 Meses Fracturas da Anca Raloxifeno Agrupados Placebo Percentagem de Doentes com Novas Fracturas Não Vertebrais Fracturas Não Vertebrais Meses Placebo Raloxifeno Agrupados *Dose não aprovada pela FDA JAMA. 1999;282:637–645 Raloxifeno: Efeito nas Fracturas Não Vertebrais e da Anca (MORE) Dados Agrupados (60 mg and 120 mg*)

60 BISFOSFONATOS

61 Quando R 1 está no grupo OH, a ligação à hydroxiapatite está aumentada Adapted from Russell G, et al. Osteoporos Int. 1999;(Suppl. 2):S66–80 O lado R 2 da cadeia determina a potência inibidora P-C-P é essencial para a ligação à hidroxiapatite OHR1R1 R2R2 OOPPC

62 A descoberta dos bisfosfonatos 1865 Sintese do 1º bisfosfonato na Alemanha 1930s Polifosfatos inibem a cristalização dos sais de cálcio 1960s Pirofosfatos inorgânicos previnem a calcificação dos tecidos moles e regulam a mineralização óssea 1970s and 1980s Bisfosfonatos, análogo do pirofosfato, previne a calcificação in vitro e in vivo e inibe o osteoclasto mediando a reabsorção. Estudo do osteoclasto e das doenças com aumento da reabsorção óssea.

63 BISFOSFONATOS RISEDRONATO

64 VERT Norte-Americano (NA) e Multinacional (MN) Risedronato 2,5 mg ou 5 mg ou placebo Tratamento com a duração de 3 anos O braço da dose de 2,5-mg foi interrompido após 1 ano (NA) ou 2 anos (MN) visto ter demonstrado noutros estudos ser menos eficaz 1,2 Mulheres pós-menopáusicas há 5 anos (n=3684) Idade máxima 85 anos (média ~69 anos) 1 fractura vert. + pontuação T da coluna lombar < -2 DP (apenas NA, nível 1) OU 2 fracturas vertebrais prevalentes (MN & NA, nível 2) (Média: 3 fracturas vertebrais prevalentes) Endpoint: Fracturas vertebrais por avaliação morfométrica (redução da altura em 15%!) 1. Harris ST, e col. JAMA 1999;282: és 2. Reginster J-Y, e col. Osteoporos Int 2000; 11:83-91

65 VERTNorte-Americano Doentes (%) Meses Controlo Risedronato 5.0 mg VERTMultinacional Reginsteret al, OI 2000; 11:83-91 Actonel reduz o risco de fracturas vertebrais em 3 anos de tratamento Redução Absoluta do Risco 5.0% Redução Absoluta do Risco 10.9% 0- 3 anos: 41% 0- 49% 3 anos: 49% Harris et al,JAMA1999; 282:

66 49% p< % p=0.011 Incidência de Novas Fracturas Vertebrais: 0-3 e 4-5 anos VERT-MN 0-3 anos4-5 anos Placebo Risedronato 5 mg Sorensen, et al, ISCD abstract, 2/03 annual meeting.

67 Fracturas não vertebrais: -36% no ano fracturas da anca Ausência de redução do risco,4 Placebo: 2,1%, risedronato 5 mg: 2,0% 3,4 1. Reginster J-Y. Clin Exp Rheumatol 2001;19: Harris ST & Reginster J-Y. Clin Exp Rheumatol 2001;19: Actonel US label, Actonel FDA Medical Review. VERT-NA+MN - Resultados ( 5 mg vs. placebo)

68 Risedronato 2,5 mg ou 5 mg, ou placebo tratamento com a duração de 3 anos Mulheres pós-menopáusicas há 5 anos (n=9331) Grupo etário anos (n=5445) Pontuação T do colo do fémur < -4 OU Pontuação T do colo do fémur < -3 + factor de risco de fractura da anca Grupo etário 80 anos (média: 83 anos, n=3886) 1 factor de risco de fractura da anca OU Pontuação T do colo do fémur < -4 OU Pontuação T do colo do fémur < -3 + comprimento do eixo da anca > 11 cm Endpoints: Endpoint primário : fracturas da anca Endpoint secundário: fracturas não vertebrais McClung MR, e col. NEJM 2001;344: Risedronato: HIP Risedronate Hip Fracture Study (HIP)

69 Objectivo primário do estudo: fracturas da anca: redução de 30%; P = 0,02 Redução do risco de fracturas em 2 populações estudadas: Mulheres com anos de idade: redução de 40%, P=0,02 Mulheres com 80 anos de idade com factor de risco de fractura da anca 1: redução de 20%, P=0,35 McClung MR., Geusens P., Miller PD. e col. Effects of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women.. N Engl J Med 2001;344 (5): , Risedronato: HIP Risedronate Hip Fracture Study (HIP)

70 Actonel reduz o risco de fractura da anca 60% p= doentes com fractura da anca McClung, M, et al. NEJM 2001 Estudo HIP - Fractura da Anca Efeito no Grupo I (doentes com Osteoporose estabelecida)

71 BISFOSFONATOS ALENDRONATO

72 Alendronato - FIT Braço das Fracturas Vertebrais (BFV) e Braço das Fracturas Clínicas (BFC) Alendronato (5 mg durante 2 anos, seguindo-se 10 mg) versus placebo Tratamento com a duração de 3 anos (BFV) e 4,25 anos (BFC) Mulheres pós-menopáusicas há 2 anos Todas as doentes (N=6549)Doentes osteoporóticas (N=3658) BFV: com fractura vert., N=2027N=2027 BFC: sem fractura vert., N=4432N=1631 (BFC/OP) Pontuação T do colo do fémur: < -1,6< -2.5 Idade 55-81Média etária: 70 Endpoints primários nas duas categorias: BFV: fracturas vertebrais morfométricas. BFC: fracturas clínicas* Black DM, e col. J Clin Endocrin Metab 85: , 2000 * Todas as fracturas sintomáticas (não-vertebrais + fracturas vertebrais dolorosas)

73 Fracturas vertebrais após 3 anos PLA 965 % de doentes com fracturas n = Redução de 90% P < 0,001 ALN 981 Redução de 47% P < 0,001 Redução de 55% P < 0,001 PLA 965 ALN 981 PLA 965 ALN 981 RadiográficasClínicasRadiográficas múltiplas N = 2027 Média etária = 71 Pontuação T média do CF = –2.6 % c/ FVx no início do estudo = 100% Média das FVx no início do estudo= 1 Taxa de abandonos = 12% Radiografias não obtidas no ano 1 1 Black DM. Lancet. 1996;348: Alendronato: Eficácia a nível da Coluna Vertebral Alendronate Fracture Intervention Trial (FIT) 1

74 Fracturas da anca após 4 anos Alendronato: Eficácia a nível da Anca Alendronate Fracture Intervention Trial (FIT) 1 Doentes com Pontuação T do colo do fémur < – 2,5 ou uma fractura vertebral pré-existente N = 1631 Idade = 55 a 80 anos Pontuação T do CF < –2,5 FVx no início do estudo = 0 N = 3661 Idade = 55 a 80 anos Pontuação T do CF < –2,5 ou FVx pré-existente 0 0,4 1,2 2 2,4 PLA 812 ALN 10 mg 819 % de doentes com fracturas n = Redução de 56% P = 0,044 1,6 0,8 PLA 1817 ALN 10 mg 1841 Redução de 54% P = 0,005 Ramo das Fracturas Clínicas 1 Coorte Combinada 2 1 Cummings SR. JAMA. 1998;280:2077–2082. J Bone Miner Res Supplement.

75 FIT - Resultados Fracturas vertebrais: Redução nas mulheres osteoporóticas e não osteoporóticas: BFV: -47% 1 BFC/OP: -50% 1 BFC/sem OP: ~ -38% 2 Fracturas não vertebrais:* Redução nas mulheres com OP mas não nas mulheres sem OP: BFV: -32% 1 BFC/OP: -40% 1 BFC/sem OP: ausência de efeito 2 * Fracturas osteoporóticas típicas, semelhantes às avaliadas nas análises de subgrupos (fracturas do punho, antebraço, clavícula, bacia, anca e perna) do VERT, HIP e MORE. 1. Black DM, e col. J Clin Endocrin Metab 2000;85: Cummings SR, e col. JAMA 1998;280:

76 Efeito na incidência de fracturas a 10 anos NEJM, 18 Março, 2004 Years 1 to 3*Years 8 to 10

77 PARATORMONA

78 HORMONA PARATIRÓIDE HUMANA 1-34 and SerValSer Glu IleGlnLeuMetHis Asn Leu Gly Lys His Leu Asn Ser Met GluArg Val Glu Trp Leu ArgLys LeuGlnAsp Val His Asn Phe COOH H 2 N-

79 J Bone Miner Res Nov;18(11): Related Articles, Related Articles, Links Recombinant human parathyroid hormone (1-34) [teriparatide] improves both cortical and cancellous bone structure. Jiang Y, Zhao JJ, Mitlak BH, Wang O, Genant HK, Eriksen EF. Osteoporosis and Arthritis Research Group, Department of Radiology, University of California, San Francisco, California , USA. PTH

80 TERIPARATIDE (h PTH 1-34) Hormona sintética recombinante que consiste no fragmento da hormona paratiróide humana Primeira droga aprovada pela FDA para tratamento da osteoporose pós menopausa com caracteristicas anabolizantes (aumentam a massa óssea estimulando a formação de osso novo) A recomendação da FDA posicionou esta terapêutica como tratamento de 2ªlinha, apenas em mulheres com situações muito graves.

81 Injecção subcutânea diária Dose de 20 e 40 g Redução de risco de novas fracturas vertebrais em 65 e 69% Redução de risco de novas fracturas não vertebrais em 35 e 40% Redução de risco de novas fracturas vertebrais moderadas ou severas em mais de 90% Aumenta a DMO na coluna em 10 a 14% Aumenta a DMO no colo do fémur em 3 a 5% TERIPARATIDE (h PTH 1-34) N.England J. Med 2001

82 RANELATO DE ESTRÔNCIO

83 Ranelato de estrôncio Combina o efeito inibidor da reabsorção óssea e estimulador da formação óssea Administração oral Aumento da massa óssea por deposição no esqueleto Reduz o risco de novas fracturas vertebrais em 49% no 1ºano e de 41% ao fim de 3 anos (Soti study) Aumento da DMO a nível da coluna em14,7% (Soti study) Canalis e Al. Bone,1996

84 Ranelato de estrôncio Reduz o risco de fracturas da anca em 36% ao fim de 3 anos. Aumento da DMO a nível do colo do fémur em 8,3% Bem tolerado (Tropos Study)

85 IBANDRONATO Estudo MOBILE (Monthly Oral iBandronate In LadiEs) 1609 mulheres menopausicas 2 anos Comparação da eficácia do regime diário (2,5mg) com o regime mensal (150mg) Aumento de DMO de 6,6% na coluna lombar Aumento de DMO de > de 3% na anca Efficacy and tolerability of once-monthlyoral ibandronate In postmenopausal osteoporosis:2-year results from the Mobile study Ann.Rheum.Dis, 8 Dezembro de 2005; Doi: /ard

86 NOVAS TERAPÊUTICAS BISFOSFONATOS Mais potentes e com maior comodidade posológica Ibandronato 1 mg ev 2/2 meses 2 mg ev 2/2 meses 3 mg ev 3/3 meses Clo dronato 100mg im/ semana Zoledronato 4mg ev dose única 12 meses (fase2)

87 NOVAS TERAPÊUTICAS SERMS Mais potentes e específicos que os actuais Alguns sobretudo o LASOFOXIFENO tem acção na sintomatologia vasomotora Os outros serms em estudo são: Arsoxifeno, Ospemifeno e Basedoxifeno.

88 Cálcio e Vitamina D Reduz o risco de fractura da anca em mulheres idosas em 30% aos 18 meses A correcção do déficit de vitamina D pode ser o mais importante factor isolado na redução do risco de fractura NOVAS TERAPÊUTICAS Alendronato com vitamina D

89 Intervenção no sistema RANKL-RANK-Osteoprogeterina Actuação no processo de diferenciação e activação osteoclástica Dos dados disponíveis, de destacar que uma única administração de proteína de fusão like-OPG em mulheres com osteoporose pós menopausa induz marcada e mantida supressão da remodelação óssea Inibidores do receptor vitronectin NOVAS TERAPÊUTICAS

90 Estrogénios- E4 (Estetrol) Produzido na gravidez pelo fígado fetal Natural SERM Usado em contracepção e THS b Baixas e ultra baixas dosagens do estradiol Progesterona micronizada

91 Updated from Delmas, Lancet 2002 Antifracture Efficacy of Antiosteoporotic Agents Incident vertebral fractures - Relative risk RR ± 95% CI RLX 60 (MORE)* RLX 60 (MORE)** ALN 5/10 (FIT1)* ALN 5/10 (FIT2)** RIS 5 (VERT - NA)* RIS 5 (VERT - MN)* CT 200 (PROOF)* Teriparatide 20µg Strontium ranelate (SOTI)* Strontium ranelate (SOTI + TROPOS)** * with prev vert fracture(s) ** without prev vert fractures

92 ABORDAGEM NÃO FARMACOLÓGICA Exercício físico Alterar hábitos alimentares Alterar hábitos de vida Parar de fumar Evitar as quedas Minimizar a intensidade do impacto

93 Sintomas Pós-Menopáusicos Anos após a menopausa HRT Raloxifeno Bisfosfonatos Bisfosfonatos Teriparatida Risco de cancro Risco Cardiovascular Estilo de Vida saudável Osteoporose


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